Клиничното изпитване на таргетна терапия проверява лекарство, подбрано според генна промяна в тумора. Съответствието повишава честотата на отговор в ранните изпитвания от 4,9 на 30,6 процента, но само 17,8 процента от скринираните пациенти в най-голямото национално изпитване намират подходящо рамо. Обясняваме как работят тези изпитвания, какви са рисковете, какви права имате и как помагаме при търсенето.
За това отделение
Медицинска онкология
Таргетно лекарство, подбрано според генна промяна, действа далеч по-добре от лекарство, дадено наслуки. Изпитванията са мястото, където това съответствие се проверява безопасно.
Клиничното изпитване на таргетна терапия проверява лекарство, насочено към конкретна промяна в тумора, генна мутация или сливане, открито в повечето случаи чрез секвениране. За пациенти, чийто рак е надраснал стандартното лечение, такова изпитване може да даде достъп до лекарство, което иначе още не е достъпно. Данните обясняват защо съответствието има значение. В 346 ранни изпитвания рамената, които подбираха пациенти по биомаркер, имаха медианна честота на отговор 30,6 процента срещу 4,9 процента в рамената без такъв подбор. В най-голямото национално скринингово изпитване обаче само 17,8 процента от пациентите намериха лечебно рамо, така че повечето търсещи няма да открият подходящо изпитване.
30,6% срещу 4,9%
Отговор със и без подбор по биомаркер, JAMA Oncol 2016
17,8 на 100
Скринирани пациенти, разпределени в лечебно рамо, J Clin Oncol 2020
0,49 на 100
Смъртни случаи от токсичност сред 11 935 участници във фаза 1, NEJM 2005
Безплатно
Преглед от онколог на вашия генетичен доклад и анамнеза
Безплатна консултация
Изпратете хистологичния резултат, всеки доклад от генно секвениране, последните образни изследвания и списък на всички проведени досега лечения с дати и причината, поради която всяко от тях е спряно. Медицински онколог ги преглежда, преценява дали все още е нужен генетичен тест и ви казва дали изпитване, одобрено таргетно лекарство или стандартно лечение е по-добрата следваща стъпка. Прегледът е безплатен и не ви обвързва с нищо.
Пациентите търсят клинично изпитване на таргетна терапия, когато стандартните възможности се изчерпват или когато генетичен доклад посочва промяна, а никой у дома не може да каже какво да се прави с нея. Тази страница обяснява как работят тези изпитвания, какво казват данните за съответствието между лекарства и гени, какво предлага и какво крие едно ранно изпитване, какви права запазват участниците и как нашите онколози помагат на пациент от чужбина да разбере дали изпитването е реалистична възможност.
Как са изградени изпитванията на таргетна терапия
Организирани около гена
Кошнични изпитвания
Една генна промяна, много видове рак
Кошничното изпитване дава едно лекарство на пациенти с една и съща генна промяна, независимо от органа, в който ракът е започнал. BRAF мутация при рак на жлъчните пътища, рак на яйчниците и мозъчен тумор могат да влязат в една и съща кошница. Този дизайн съществува, защото редките промени се срещат при много видове рак и никой отделен вид рак не би осигурил достатъчно пациенти.
Чадърни и платформени изпитвания
Един скрининг, много рамена
Чадърното или платформеното изпитване секвенира тумора на всеки пациент веднъж и след това насочва пациента към онова от многото рамена, което съответства на резултата. Нови рамена се отварят с появата на нови лекарства, а стари се закриват, когато въпросите получат отговор. Американското изпитване NCI-MATCH, най-голямото от този вид, проведе около 30 рамена паралелно в над 1100 болници.
Фазите
Фаза 1, 2 и 3
Какво проверява всяка фаза
Фаза 1 намира безопасната доза и основните нежелани реакции в малки групи, а при таргетната терапия все по-често включва само пациенти, чиито тумори носят мишената
Фаза 2 проверява дали лекарството свива туморите в определена група, като много таргетни лекарства са одобрени въз основа на резултати от фаза 2, когато промяната е рядка, а отговорите са изразени
Фаза 3 сравнява новото лекарство с текущия стандарт при стотици или хиляди пациенти, обикновено чрез случайно разпределение
Във всяка фаза участниците получават поне грижата, която биха получили така или иначе, и на никого с известно ефективно лечение не се дава плацебо вместо него
Защо генетичният тест е на първо място
Какво установи най-голямото скринингово изпитване
NCI-MATCH секвенира туморни биопсии от 5954 пациенти, чийто рак е прогресирал на стандартно лечение. Секвенирането беше успешно при 93,0 процента. Действена промяна, такава, към която лекарство в изпитването може да бъде насочено, беше открита при 37,6 процента. След прилагане на критериите за допустимост 17,8 процента бяха разпределени в лечебно рамо. Делът варираше според вида рак, над 35 процента при рак на пикочния мехур и под 6 процента при рак на панкреаса и дребноклетъчен рак на белия дроб. Flaherty и колеги, Journal of Clinical Oncology, 2020.
Какво открива тестът
Действена промяна
Мутация, сливане или амплификация, за която съществува одобрено лекарство или изпитване.
Първо попитайте дали вече има подходящо одобрено лекарство. Одобреното лекарство не изисква изпитване, носи известни рискове и може да се прилага у дома, затова изпитването остава на второ място винаги когато съществува одобрено съответствие, дори когато изпитването изглежда обещаващо.
Промяна без лекарство или липса на промяна
Повечето случаи попадат тук. Докладът все пак помага. Той изключва лечения, които няма да подействат, насочва към изпитвания, които може да се отворят по-късно, и има място в досието.
Какво казват данните
Съответствието повиши отговора шесткратно в ранните изпитвания
Мета-анализ на 346 изпитвания фаза 1, публикувани между 2011 и 2013 година, установи медианна честота на отговор 30,6 процента в рамената, които подбираха пациенти по биомаркер, срещу 4,9 процента в рамената без такъв подбор, и медианна преживяемост без прогресия 5,7 срещу 2,95 месеца. Смъртните случаи, свързани с лечението, не се различаваха, 1,89 срещу 2,27 процента. Таргетните лекарства, дадени без биомаркер, не бяха по-добри от химиотерапията. Schwaederle и колеги, JAMA Oncology, 2016.
Две поуки от рандомизирани и съответстващи проучвания
Съответствието работи в рамките на изпитване
В едно рамо на NCI-MATCH 29 пациенти с мутации BRAF V600E при ракови заболявания, различни от меланом, рак на щитовидната жлеза и рак на дебелото черво, получиха дабрафениб с траметиниб. Трийсет и осем процента отговориха. Отговори се наблюдаваха при седем туморни типа, а седем от тях продължиха над една година. Salama и колеги, Journal of Clinical Oncology, 2020.
Съответствието извън показанията и извън изпитване не работеше
Във Франция изпитването SHIVA провери различен подход и рандомизира 195 интензивно лекувани пациенти към таргетно лекарство, избрано според туморния им профил, но използвано извън одобрените показания, или към стандартния избор на лекаря. Медианната преживяемост без прогресия беше 2,3 срещу 2,0 месеца. Без реална разлика. Авторите препоръчаха да се избягва употребата извън показанията и да се предпочитат изпитванията. Le Tourneau и колеги, Lancet Oncology, 2015.
Намиране и включване в изпитване
Два етапа
Намиране
1
Познавайте промяната
Точният ген, точният вариант и при сливанията партньорският ген. Изпитванията са изброени по тях.
2
Търсете в регистрите
Публични регистри като ClinicalTrials.gov и EU Clinical Trials Register изброяват отворените изпитвания по ген, вид рак и държава. Нашите онколози правят това търсене заедно с вас.
3
Проверете дребния шрифт
Всяко изпитване изброява критерии за включване и изключване, като предходни лечения, мозъчни метастази, органна функция и общо състояние, и много пациенти, които съответстват по ген, не покриват един от тях. Прочетете ги, преди да се надявате.
Включване
1
Свържете се с центъра на изпитването
Екипът на изпитването преценява допустимостта. Нашият онколог може да изпрати направлението и досието.
2
Скрининг
Информирано съгласие, нови образни изследвания, кръвни тестове и често нова биопсия, в рамките на две до четири седмици.
3
Лечение и посещения
Посещенията са чести, особено през първите два месеца, и повечето изпитвания изискват лечението и проследяването да се провеждат в центъра на изпитването.
Полза и риск при ранните изпитвания
Какво показват числата
Шансът за полза
Честота на отговор във фаза 1
Преглед на 460 изпитвания фаза 1 с 11 935 участници, проведени между 1991 и 2002 година, установи обща честота на отговор 10,6 процента, като при още 34,1 процента заболяването остана стабилно. Отговорът беше 4,4 процента при класическите изпитвания с едно химиотерапевтично лекарство и 17,8 процента при изпитванията, включващи вече одобрено противораково лекарство. Horstmann и колеги, New England Journal of Medicine, 2005. Таргетните изпитвания с подбор по биомаркер оттогава показват значително по-добри резултати, както сочи цитираният по-горе мета-анализ.
Рискът от вреда
Токсичност във фаза 1
В същия преглед 0,49 процента от участниците починаха от токсичност на лечението, а 14,3 процента от тези с подробни данни имаха поне едно животозастрашаващо токсично събитие от степен 4. Рискът зависи силно от лекарството и дозовото ниво, затова документът за информирано съгласие на всяко изпитване трябва да посочва какво е известно.
Вашите права като участник
Изпитването е научно изследване. Участниците се включват доброволно и запазват правото да спрат по всяко време, по всякаква причина, без да губят обичайните си грижи. Независима етична комисия трябва да одобри всяко изпитване, преди то да започне, а комисия за наблюдение на данните следи за вреди по време на провеждането му.
Съгласие и оттегляне
Информирано съгласие
Всеки документ за информирано съгласие обяснява целта, лекарството, посещенията, известните рискове, какво се случва с пробите и данните и кой какво заплаща. Вземете го у дома. Прочетете го със семейството си, задайте всеки въпрос и подпишете само когато го разбирате, при нужда с преведена версия или с преводач.
Напускане на изпитване
Можете да напуснете по всяко време. Тогава екипът на изпитването помага за организиране на следващото лечение. Вече събраните данни се запазват, освен ако не поискате друго, както е посочено във формуляра за съгласие, защото премахването им впоследствие може да изкриви резултатите за всеки друг пациент в проучването и за онези, които ще бъдат лекувани с лекарството през следващите години.
Кой може да участва
1
Точната промяна
Тумор, носещ генната промяна, към която е насочено изпитването, потвърдена с тест, който изпитването приема.
2
Подходящият момент в хода на болестта
Повечето ранни таргетни изпитвания включват пациенти, чийто рак е прогресирал на стандартно лечение или които нямат стандартна възможност.
3
Достатъчно сили
Пациенти, които са на крак през по-голямата част от деня, с достатъчни кръвни показатели и чернодробна и бъбречна функция.
4
Възможност за посещения
Чести посещения в центъра на изпитването, обикновено в продължение на месеци, което е практическата пречка за много пациенти от чужбина.
Как помагаме и пътуването
1
Преглед
Нашите медицински онколози преглеждат анамнезата, хистологията и всеки генетичен доклад и проверяват първо дали вече има подходящо одобрено лекарство.
2
Изследвания
Ако не е правен широк генетичен тест, съветваме кой тест, на коя тъкан, и можем да го организираме.
3
Търсене
Търсим с вас в регистрите отворени изпитвания, които отговарят на промяната, на вида рак и на държавите, до които можете да стигнете, и обясняваме критериите за допустимост на всяко.
4
Направление
Когато изпитването е подходящо, изпращаме направлението и досието на екипа на изпитването и обясняваме писмено какво би включвало включването.
Продължителност на престоя, разходи и пътуването
Прегледът не изисква пътуване. Посещението в Истанбул за изследвания и консултация отнема три до пет дни, след което можете да отлетите у дома или към център на изпитване. Лекарствата в изпитването обикновено се осигуряват от спонсора на изпитването, докато пътуването, настаняването и някои изследвания може да не са покрити, като всяко изпитване посочва това във формуляра за съгласие. Нашият преглед на вашите документи е безплатен, а всяко изследване получава оферта, преди да бъде извършено. Координаторът пише на английски, арабски, френски, руски, сръбски, румънски или испански или осигурява преводач, изпраща потвърждение на часа и покана с името на болницата и лекуващия лекар десет дни преди посещението и резервира хотела и трансферите. Двама членове на семейството могат да присъстват на консултациите, храната се предлага в халал, вегетариански и диабетичен вариант, на място има молитвена стая, а жена лекар може да бъде поискана при първия контакт.
Въпроси, които да зададете, и проследяване
Задайте тези въпроси на всеки екип на изпитване.
Тази таблица се плъзга настрани на тесен екран. Плъзнете или дръпнете, за да видите всички колони.
Въпроси, които си струва да зададете, преди да се включите в изпитване
Въпрос
Защо има значение
Коя фаза е изпитването и какво проверява?
Ранните фази се съсредоточават върху безопасността и дозата, по-късните върху ползата
Към коя генна промяна е насочено и как е избрано лекарството за нея?
Съответствието е причината да се включите
Какво се случи с предишните пациенти?
Ранните данни за отговор и нежелани реакции насочват решението
Колко често трябва да идвам и за какъв период?
Честите посещения изключват много пациенти от чужбина
Какви разходи покрива спонсорът?
Лекарство, изследвания, пътуване и настаняване се различават между изпитванията
Какво става, ако напусна или лекарството спре да действа?
Следващото ви лечение трябва да е планирано от самото начало
След като се приберете у дома, досието и нашето писмено становище отиват при вашия онколог, независимо дали ще се включите в изпитване или не. Въпроси за изпитване, което се отваря по-късно, за нов генетичен доклад или за промяна в състоянието ви могат да дойдат направо при нас, а координаторът остава достъпен на същия номер в WhatsApp, за да ги предаде на онколога, прегледал вашия случай. Много пациенти се обаждат отново на всеки няколко месеца, тъй като изпитвания се отварят и закриват постоянно и съответствие, което не е съществувало през пролетта, може да се появи до есента. Поддържането на актуален генетичен доклад помага за това. Ако ракът се променя по време на лечението, нова биопсия или кръвен тест за туморна ДНК може да разкрие нова мишена и търсенето започва отново с новия резултат в ръка, от същото досие и със същия екип, така че нищо да не се губи между един преглед и следващия. Едно единно и пълно досие, което ви следва, прави това възможно.
Често задавани въпроси за клиничното изпитване на таргетна терапия
Какво представлява клиничното изпитване на таргетна терапия?
Проучване, което изпитва лекарство, насочено към конкретна промяна в тумора, обикновено открита чрез генно секвениране. Кошничните изпитвания групират пациентите по генната промяна при различни видове рак, а чадърните или платформените изпитвания секвенират пациентите веднъж и ги разпределят в съответстващи рамена.
Как да разбера дали отговарям на условията за изпитване на таргетна терапия?
Туморът трябва да носи промяната, към която е насочено изпитването, ракът трябва да е в подходящия момент от своя ход, органната функция и общото състояние трябва да отговарят на правилата на изпитването и трябва да можете да посещавате центъра на изпитването. Окончателното решение взема екипът на изпитването.
Действат ли изпитванията на таргетна терапия?
Съответствието помага. В ранните изпитвания рамената с подбор по биомаркер имаха медианна честота на отговор 30,6 процента срещу 4,9 процента без подбор. Но само 17,8 процента от скринираните пациенти в най-голямото национално изпитване бяха разпределени в рамо.
Безопасно ли е да се участва в изпитване от ранна фаза?
Има рискове. В преглед на 11 935 участници във фаза 1 0,49 процента починаха от токсичност, а 14,3 процента от тези с подробни данни имаха животозастрашаващо токсично събитие. Документът за информирано съгласие на всяко изпитване излага какво е известно.
Мога ли да приемам таргетно лекарство извън показанията, вместо да се включвам в изпитване?
Данните съветват срещу това. В рандомизираното изпитване SHIVA таргетните лекарства, избрани въз основа на туморно профилиране и използвани извън показанията, не подобриха преживяемостта без прогресия в сравнение със стандартния избор.
Може ли пациент от чужбина да се включи в изпитване?
Понякога. Много изпитвания приемат международни пациенти, но повечето изискват чести посещения в центъра на изпитването в продължение на месеци. Нашите онколози преглеждат вашия случай, търсят подходящи изпитвания и помагат с направлението, когато има подходящо.
Източници
Flaherty KT, Gray RJ, Chen AP, et al. Molecular Landscape and Actionable Alterations in a Genomically Guided Cancer Clinical Trial, National Cancer Institute Molecular Analysis for Therapy Choice (NCI-MATCH). J Clin Oncol. 2020;38(33):3883-3894.
Salama AKS, Li S, Macrae ER, et al. Dabrafenib and Trametinib in Patients With Tumors With BRAF V600E Mutations, Results of the NCI-MATCH Trial Subprotocol H. J Clin Oncol. 2020;38(33):3895-3904.
Schwaederle M, Zhao M, Lee JJ, et al. Association of Biomarker-Based Treatment Strategies With Response Rates and Progression-Free Survival in Refractory Malignant Neoplasms, A Meta-analysis. JAMA Oncol. 2016;2(11):1452-1459.
Le Tourneau C, Delord JP, Goncalves A, et al. Molecularly targeted therapy based on tumour molecular profiling versus conventional therapy for advanced cancer (SHIVA), a multicentre, open-label, proof-of-concept, randomised, controlled phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015;16(13):1324-34.
Horstmann E, McCabe MS, Grochow L, et al. Risks and benefits of phase 1 oncology trials, 1991 through 2002. N Engl J Med. 2005;352(9):895-904.
Бележка на редактора
Написано от медицинския редакционен екип на Biruni Hospital. Прегледано от Specialist Dr. Sedat OFLUOĞLU, Нуклеарна медицина.
