Таргетна терапия при рак - прецизно лечение на рака
Таргетната терапия при рак блокира конкретната генна промяна или белтък, който движи тумора, например EGFR или ALK при рак на белия дроб, HER2 при рак на гърдата или BCR-ABL при левкемия, най-често с таблетки, приемани у дома. Когато е подбрана спрямо правилния маркер, тя действа много по-добре от неселектираното лечение. Нашите онколози първо изследват тумора, избират лекарството, овладяват страничните ефекти и ви проследяват след завръщането ви у дома.
За това отделение
Медицинска онкология
Химиотерапията атакува всяка бързо деляща се клетка. Таргетната терапия е насочена към онази единствена повреда, която движи конкретния рак.
Таргетната терапия при рак, наричана още прецизно лечение на рака, използва лекарства, създадени да блокират определена генна промяна или белтък, от който ракът зависи, например мутация в EGFR или ALK при рак на белия дроб, HER2 при рак на гърдата или BCR-ABL при хронична миелоидна левкемия. Повечето от тях пациентите приемат като таблетки у дома, а други се прилагат като антитела чрез венозна инфузия. Когато лекарството съвпада с мишената, резултатите са впечатляващи. Сред пациентите с хронична миелоидна левкемия, които са започнали иматиниб, 83,3 процента са били живи десет години по-късно (Hochhaus и съавтори, New England Journal of Medicine, 2017), а в 570 проучвания, обхващащи 32 149 пациенти, подборът на лекарството спрямо биомаркер е утроил честотата на отговор в сравнение с лечение без такъв подбор (Schwaederle и съавтори, 2015). Всичко зависи от това първо да се открие мишената чрез изследване на тумора. Тази страница обяснява по какво таргетната терапия се различава от химиотерапията и имунотерапията, кои са основните лекарствени семейства, как се открива мишената, кои видове рак се лекуват по този начин, резистентността, страничните ефекти, приема на таблетки у дома и как пациентите от чужбина организират лечението си в Biruni Hospital в Истанбул.
83,3
Процент от пациентите с хронична миелоидна левкемия, живи десет години след началото на иматиниб
31
Процент медианна честота на отговор, когато лекарството е подбрано спрямо биомаркер, срещу 10,5 процента без подбор
18,9
Месеца до прогресия на EGFR-мутирал рак на белия дроб при осимертиниб, срещу 10,2 месеца при по-старите таблетки
Безплатно
Преглед на вашата патологична находка и резултати от генетични изследвания от екипа по медицинска онкология
Всеки рак расте заради промени в гените си. Някои от тези промени включват белтък, който постоянно нарежда на клетката да се дели, подобно на заклещен педал на газта. Таргетното лекарство се свързва с този белтък и го блокира, като оставя повечето нормални клетки незасегнати. Идеята стана реалност през 2001 година, когато иматиниб превърна хроничната миелоидна левкемия от смъртоносно заболяване в такова, с което повечето пациенти живеят десетилетия.
По какво се различава от другите лечения
Таргетната терапия действа само когато мишената присъства. Затова изследването предхожда лечението.
Химиотерапия, таргетна терапия и имунотерапия
Лечение
Как действа
За кого е подходящо
Химиотерапия
Унищожава делящите се клетки, ракови или не
Повечето видове рак, със или без мишена
Таргетна терапия
Блокира конкретен движещ белтък в рака
Ракови заболявания, които носят тази мишена
Имунотерапия
Освобождава имунната система да атакува рака
Ракови заболявания, които имунната система може да разпознае, насочвано от маркери като PD-L1 и MSI
Видове таргетни лекарства
Основните семейства
Семейство
Как действа
Примери
Киназни инхибитори, таблетки
Блокират ензимите на растежните сигнали вътре в клетката
Осимертиниб, алектиниб, иматиниб, дабрафениб
Моноклонални антитела, венозна инфузия
Блокират рецептор по повърхността на клетката
Трастузумаб, цетуксимаб, бевацизумаб
Конюгати антитяло-лекарство, венозна инфузия
Антитяло, което носи химиотерапия до раковата клетка
Трастузумаб дерукстекан, сацитузумаб говитекан
PARP инхибитори, таблетки
Използват дефектното възстановяване на ДНК, както при BRCA мутации
Олапариб, нирапариб
CDK4/6 инхибитори, таблетки
Спират деленето на хормонозависимите клетки при рак на гърдата
Палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб
Мишени при кръвни ракови заболявания, таблетки
Блокират BTK, BCL2 или други сигнали за оцеляване
Ибрутиниб, венетоклакс
Имената, завършващи на -ниб, са малки молекули под формата на таблетки. Имената, завършващи на -маб, са антитела.
Няколко от тези лекарства са разгледани подробно на отделни страници, включително BRAF инхибиторите, трастузумаб, пертузумаб, сацитузумаб говитекан и антиангиогенната терапия.
Откриване на мишената
Мишената се открива в туморната тъкан от биопсия или операция, или в туморната ДНК, циркулираща в кръвта. Някои мишени са белтъци, които се виждат при оцветяване на тъканта, например HER2 при рак на гърдата и на стомаха. Повечето са генни промени, разчетени чрез секвениране от ново поколение, изследване, което разчита стотици гени едновременно.
1
Изследване преди лечение
При напреднал рак на белия дроб, дебелото черво, гърдата, простатата, яйчниците и жлъчните пътища ръководствата препоръчват широко генетично изследване преди първото решение за лечение. Започването на химиотерапия, преди да дойде резултатът, може да означава пропускане на таблетка, която действа по-добре, и изчакването от две седмици за резултата обикновено си струва.
Защо съвпадението има значение
При различните злокачествени заболявания персонализираната стратегия е независим предиктор за по-добри резултати и по-малко смъртни случаи от токсичност, а неперсонализираните таргетни терапии са свързани със значително по-лоши резултати в сравнение с цитотоксичните средства (Schwaederle и съавтори, Journal of Clinical Oncology, 2015).
Подбрано и неселектирано лечение в 570 проучвания фаза 2
Показател
Подбрано спрямо биомаркер
Без подбор
Медианна честота на отговор
31 процента
10,5 процента
Медианно време до прогресия
5,9 месеца
2,7 месеца
Медианна преживяемост
13,7 месеца
8,9 месеца
Смъртни случаи, свързани с лечението
1,5 процента
2,3 процента
1
Поуката
Таргетно лекарство, дадено без неговата мишена, се представя по-зле от химиотерапията. В този анализ таргетните лекарства, дадени без своя маркер, са довели до 4 процента честота на отговор срещу 30 процента при съвпадение.
Затова прецизното лечение започва с изследването, а изборът на лекарство следва резултата.
Прецизността не е гаранция
Не всеки тумор има мишена.
При аденокарцином на белия дроб доста над половината пациенти носят генна промяна със съответстващо лекарство, при рак на панкреаса само малка част, а при много ракови заболявания отговорът е някъде по средата. Дори когато мишена бъде открита, доказателствата зад нея се различават, от лекарства, доказани в големи рандомизирани проучвания, до находки, които само насочват към клинично проучване. Отговорите на таргетно лекарство понякога са драматични, туморите се свиват в рамките на седмици, а симптомите отслабват за дни, и при напреднало заболяване те все пак приключват при повечето хора, когато се развие резистентност. Честното планиране претегля всичко това и за много пациенти най-доброто лечение съчетава таргетно лекарство с операция, лъчелечение, химиотерапия или имунотерапия.
Таргетна терапия по вид рак
Чести мишени и техните лекарства
Рак
Мишена
Лекарства
Аденокарцином на белия дроб
EGFR, ALK, ROS1, BRAF, KRAS G12C, MET, RET, HER2
Осимертиниб, алектиниб, лорлатиниб, соторасиб и други
Рак на гърдата
HER2, хормонални рецептори с CDK4/6, PIK3CA, BRCA
Трастузумаб, рибоциклиб, алпелисиб, олапариб
Рак на дебелото черво
Див тип RAS, BRAF V600E, HER2
Цетуксимаб, панитумумаб, енкорафениб
Меланом
BRAF V600
Дабрафениб с траметиниб
Рак на яйчниците и на простатата
BRCA и гени за възстановяване на ДНК
Олапариб, нирапариб
Рак на бъбрека и на черния дроб
VEGF рецептори
Кабозантиниб, ленватиниб
Гастроинтестинален стромален тумор
KIT, PDGFRA
Иматиниб, рипретиниб
Хронична миелоидна левкемия
BCR-ABL
Иматиниб, дазатиниб, нилотиниб
Хронична лимфоцитна левкемия
BTK, BCL2
Ибрутиниб, акалабрутиниб, венетоклакс
1
Хронична миелоидна левкемия
Един-единствен слят ген, BCR-ABL, движи заболяването, а иматиниб го блокира. Таблетката промени прогнозата на цяло едно раково заболяване.
Сред пациентите в групата с иматиниб изчислената обща преживяемост на 10-ата година е 83,3 процента, а дългосрочният прием не е свързан с неприемливи кумулативни или късни токсични ефекти (Hochhaus и съавтори, 2017).
2
Рак на гърдата
Антителата срещу HER2, CDK4/6 инхибиторите с хормонална терапия и PARP инхибиторите при носителки на BRCA днес определят лечението на всеки етап, от предоперативното лечение до разпространеното заболяване.
Едно и също лекарство може да действа в много различни органи, когато мишената е една и съща.
3
Кръвни ракови заболявания
Таблетките срещу BTK и BCL2 замениха химиотерапията при много пациенти с хронична лимфоцитна левкемия и при някои лимфоми.
Рак на белия дроб, най-ясният пример
Медианната преживяемост без прогресия е значително по-дълга при осимертиниб, отколкото при стандартните таблетки срещу EGFR, 18,9 месеца срещу 10,2 месеца, при по-ниска честота на сериозни нежелани събития, 34 процента срещу 45 процента (Soria и съавтори, 2018).
1
Мозъкът
Ракът на белия дроб често се разпространява към мозъка. По-новите таблетки преминават добре към мозъка и в проучването CROWN лорлатиниб е свил измеримите мозъчни метастази при 82 процента от пациентите с ALK-позитивен рак, срещу 23 процента при кризотиниб.
Пациентите с мутации в EGFR или ALK днес живеят години наред с последователни таблетки, мнозина без химиотерапия за дълги периоди. Тези мутации са по-чести при хора, които никога не са пушили, и при жени, затова всеки пациент с аденокарцином на белия дроб се изследва независимо от историята на тютюнопушене.
Таблетки на първа линия при рак на белия дроб
Проучване
Сравнение
Резултат
FLAURA, EGFR
Осимертиниб срещу гефитиниб или ерлотиниб
Време до прогресия 18,9 срещу 10,2 месеца
CROWN, ALK
Лорлатиниб срещу кризотиниб
Живи без прогресия на 12-ия месец 78 срещу 39 процента
Резистентност
Раковите заболявания се приспособяват. Под натиска на таргетното лекарство няколко клетки с нова мутация оцеляват и растат, или ракът превключва към друг път на растеж. При напреднало заболяване това се случва рано или късно при повечето пациенти, след месеци или години.
Какво става, когато таблетката спре да действа?
Нова биопсия или кръвно изследване открива причината. Втора мутация в същия ген може да отговори на по-ново лекарство от същото семейство, нов път може да има собствено таргетно лекарство, а някои ракови заболявания се нуждаят след това от химиотерапия или комбинация. Растеж само на едно място може да се лекува с лъчелечение или операция, докато приемът на таблетката продължава.
Резистентността е причината плановете за лечение да включват редовни образни изследвания и повторно изследване при прогресия.
Какво следва
1
Последователност на лекарствата
Онколозите планират реда на таргетните лекарства така, че всяко от тях да запази възможностите за следващото. При някои ракови заболявания комбинация от самото начало забавя резистентността.
Странични ефекти
Кожен обрив, суха кожа и възпаление на нокътните валове при лекарствата срещу EGFR.
Диария, най-честият общ страничен ефект.
Високо кръвно налягане и белтък в урината при лекарствата, които блокират растежа на кръвоносни съдове.
Странични ефекти по лекарствени семейства
Семейство
Типични странични ефекти
Какво помага
Таблетки срещу EGFR
Обрив, подобен на акне, диария, болезнени нокътни валове
Кремове, антибиотици за кожата, лоперамид
Таблетки срещу ALK
Отоци, повишен холестерол, наддаване на тегло, промени в настроението
Лекарства за понижаване на липидите, корекция на дозата
Лекарства, блокиращи VEGF
Високо кръвно налягане, болезнени длани и стъпала, умора
Таблетки за кръвно налягане, грижа за кожата
Антитела срещу HER2
Рядко отслабване на сърдечния мускул
Изследване на сърцето на всеки три месеца
PARP инхибитори
Умора, ниски кръвни показатели, гадене
Кръвни изследвания, корекция на дозата
CDK4/6 инхибитори
Нисък брой бели кръвни клетки, диария
Редовни кръвни картини, планирани паузи
Страничните ефекти се различават от тези при химиотерапията, често са по-леки и продължават, докато се приема таблетката. Повечето се овладяват без спиране на лечението.
Прием на таблетки у дома
1
Режимът
Повечето таргетни таблетки се приемат веднъж или два пъти дневно, някои с храна, а други на празен стомах, по едно и също време всеки ден. Кръвни изследвания и посещение в клиниката на всеки няколко седмици в началото, после месечно, и образни изследвания на всеки два до три месеца.
Чести взаимодействия
Вещество
Ефект
Съвет
Грейпфрут и горчив севилски портокал
Повишават нивата на лекарството
Да се избягват по време на лечението
Лекарства, намаляващи стомашната киселина
Понижават усвояването на някои таблетки
Уточнете времето на прием с фармацевта
Жълт кантарион и някои антибиотици или противогъбични лекарства
Повишават или понижават нивата на лекарството
Проверявайте всяко ново лекарство предварително
Пропусната доза обикновено се пропуска, никога не се удвоява. Листовката за всяко лекарство казва точно какво да се направи.
Водете дневник на дозите и страничните ефекти. Носете го на всяко посещение заедно с таблетките, които приемате, включително билковите средства.
Живот с дългосрочен прием на таблетки
Някои пациенти приемат таргетна таблетка в продължение на много години.
Животът продължава. Работата, пътуванията и семейният живот вървят напред. Режимът се превръща в навик, с кръвни изследвания у дома и образни изследвания на всеки няколко месеца, а онкологът коригира дозата, за да останат страничните ефекти достатъчно малки, за да се живее с тях. Планирането на пътуванията според запасите от таблетки, часовите зони и датите на кръвните изследвания става част от живота. При повечето таргетни лекарства бременността трябва да се избягва.
За пациенти от чужбина
1
Продължителност на престоя и готовност за полет
Една до две седмици за първото посещение покриват консултацията, липсващите изследвания, биопсия при нужда и първите дни лечение под наблюдение. Пациентите са годни да летят, след като ранните странични ефекти се овладеят, а таблетките се изписват за пътуването и за първите месеци.
Вашият координатор
Един координатор от офиса за международни пациенти се грижи за организацията от първото съобщение до изписването и отговаря на същия номер в WhatsApp и след завръщането ви у дома. Офисът работи на английски, арабски, френски, руски, сръбски, румънски и испански и осигурява преводачи за други езици, както и организира писмото покана за виза, трансферите от летището, ежедневния транспорт и настаняването близо до болницата. Халал, вегетариански и диабетични храни, молитвена стая на място и жена лекар при поискване, когато графикът позволява.
Таргетните таблетки са подходящи за пациенти, които живеят далеч. След първото посещение кръвните изследвания се правят у дома и ни се изпращат, образните изследвания се преглеждат дистанционно или при контролни посещения на всеки два до три месеца, а нашият онколог поддържа връзка с вашия местен лекар. Преди първото посещение са ни нужни патологичният доклад, резултатите от генетични изследвания, ако има такива, скорошни образни изследвания като файлове с изображения и обобщение на проведеното досега лечение. Ако не е правено генетично изследване, тъканните блокчета могат да бъдат изпратени предварително за изследване.
Цена
Таргетните лекарства са сред по-скъпите онкологични лечения и цената зависи от лекарството, дозата и продължителността на приема. Таблетките се остойностяват по месеци, антителата по доза. Генеричните форми на по-стари лекарства като иматиниб струват значително по-малко.
Какво включва офертата за таргетна терапия
Позиция
Включено
Остойностява се отделно
Лекарството
Един месец таблетки или всяка доза антитяло
Допълнителни месеци, изписани за пътуването
Проследяване
Консултация, рутинни кръвни изследвания
Образни изследвания, прегледи на сърцето и очите
Изследвания
Преглед на наличните резултати
Генетично изследване, биопсия
1
Сравняване на оферти
Сравнявайте едно и също лекарство, доза и брой месеци и питайте дали необходимото проследяване е включено.
Източници
Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917-927.
Schwaederle M, Zhao M, Lee JJ, et al. Impact of precision medicine in diverse cancers. A meta-analysis of phase II clinical trials. J Clin Oncol. 2015;33(32):3817-3825.
Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113-125.
Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, et al. First-line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2020;383(21):2018-2029.
Бележка на редактора
Написано от медицинския редакционен екип на Biruni Hospital. Прегледано от Prof. Dr. Özcan YILDIZ, Медицинска онкология.