Ипилимумаб е антитяло, което блокира CTLA-4. Тази спирачка действа по-рано и на друго място в сравнение със спирачката PD-1, която блокират пембролизумаб и ниволумаб. Картите по-долу показват къде действа. Списъкът след тях обяснява какво означава тази разлика за пациента, от броя на дозите до органите с най-голям риск и липсата на какъвто и да е тест, който да предвиди кой ще отговори на лечението.
Дозирането протича в две фази. Първата определя продължителността на престоя в чужбина.
При кои ракови заболявания се използва и какво показаха проучванията?
В европейското разрешение за употреба фигурират шест заболявания, а именно меланом, рак на бъбрека, недребноклетъчен рак на белия дроб, плеврален мезотелиом, рак на дебелото черво с дефект в несъответстващото възстановяване на ДНК и плоскоклетъчен рак на хранопровода, като всяко се лекува с ниволумаб, а при някои и с химиотерапия. Силата на доказателствата се различава значително между тях.
Меланом
CheckMate 067 рандомизира пациенти с нелекуван напреднал меланом към комбинацията, към самостоятелен ниволумаб или към самостоятелен ипилимумаб. На десетата година медианната преживяемост беше 71,9, 36,9 и 19,9 месеца. Рискът от смърт беше с 47 процента по-нисък с комбинацията, отколкото само с ипилимумаб, и с 37 процента по-нисък, отколкото само с ниволумаб. Сред пациентите, живи и без прогресия на третата година, 96 процента от групата с комбинацията бяха живи без смърт от меланом на десетата година. Проучването не беше замислено да докаже, че комбинацията е по-добра от самостоятелния ниволумаб, и въпросът дали допълнителната преживяемост оправдава допълнителната токсичност при конкретен пациент е централният въпрос по време на консултацията.
Меланом, достигнал до мозъка
CheckMate 204 лекува с комбинацията 94 пациенти с меланом, разпространен в мозъка, без симптоми и без предходна лъчетерапия на мозъка. При 57 процента мозъчните огнища изчезнаха, намаляха или останаха стабилни поне шест месеца, а при 26 процента изчезнаха напълно. Преди това проучване такива пациенти рутинно се изключваха от проучванията на имунотерапия и първо се лекуваха с лъчелечение.
Рак на бъбрека
CheckMate 214 рандомизира 1096 пациенти с нелекуван светлоклетъчен рак на бъбрека към комбинацията или към таблетката сунитиниб. Сред пациентите с междинен или лош риск преживяемостта на 18-ия месец беше 75 срещу 60 процента, честотата на отговор 42 срещу 27, а пълното изчезване на раковото заболяване 9 срещу 1 процент. Свързаните с лечението странични ефекти от степен 3 или 4 бяха по-редки с комбинацията, 46 срещу 63 процента, докато повече пациенти спряха лечението заради тях, 22 срещу 12 процента. Пациентите с благоприятен риск имаха по-малка полза и за тях се конкурират други комбинации.
Рак на дебелото черво с дефект във възстановяването на ДНК, бял дроб, мезотелиом, хранопровод
Комбинацията е разрешена като първа линия при рак на дебелото черво с дефект в несъответстващото възстановяване, където алтернативата е самостоятелен пембролизумаб, при недребноклетъчен рак на белия дроб с два цикъла химиотерапия, както и при плеврален мезотелиом и плоскоклетъчен рак на хранопровода. При всяко от тях съществуват други имунотерапевтични възможности и туморният борд ги преценява за конкретния пациент.
Какви са страничните ефекти?
Нежеланите събития могат да бъдат тежки, продължителни или и двете, но повечето са обратими при подходящо лечение.
Заключение на първото проучване за преживяемост с ипилимумаб, New England Journal of Medicine, 2010
Потърсете болница същия ден
Диария повече от четири пъти дневно, или каквато и да е кръв в изпражненията, или коремна болка. Силно главоболие, промяна в зрението, крайна умора, замайване при изправяне или обърканост, които могат да означават възпаление на хипофизата. Задух или нова кашлица. Болка в гърдите или сърцебиене. Пожълтели очи. Мускулна слабост. Кажете, че приемате ипилимумаб и ниволумаб, защото лекар, който не знае това, може да лекува колита като инфекция.
Тази таблица се плъзга настрани на тесен екран. Плъзнете или дръпнете, за да видите всички колони.
Имунни странични ефекти на ипилимумаб с ниволумаб, по органи
| Орган |
Какво се случва |
Как се сравнява със самостоятелно лекарство срещу PD-1 |
Какво се прави |
| Черва |
Диария и колит, от леки редки изпражнения до кървене и перфорация |
Много по-чести и по-тежки, характерната токсичност на ипилимумаб |
Незабавно кортикостероиди, инфликсимаб или ведолизумаб, ако кортикостероидите не подействат в рамките на дни |
| Хипофиза и други хормонални жлези |
Главоболие, умора, ниско кръвно налягане, нисък натрий поради възпалена хипофиза. Понижена или повишена функция на щитовидната жлеза |
Възпалението на хипофизата е характерно за ипилимумаб и е рядко само с лекарства срещу PD-1 |
Хормонозаместване, често доживотно, и кортикостероиди за острата фаза |
| Кожа |
Сърбящ обрив, понякога разпространен |
По-чест |
Кремове, антихистамини, кортикостероиди при тежък обрив |
| Черен дроб |
Повишени ензими в кръвното изследване |
По-често |
Кортикостероиди и спиране или прекратяване на лечението |
| Бял дроб, сърце, нерви, бъбреци |
Пневмонит, миокардит, възпаление на нерви и мускули, нефрит |
Сходно или малко по-често, рядко, но опасно |
Хоспитализация, високи дози кортикостероиди, специализирани грижи |
Защо комбинацията се понася по-трудно
Свързани с лечението нежелани събития от степен 3 или 4 се появиха при 55 процента от пациентите и един пациент почина от имунно-медииран миокардит.
CheckMate 204, меланом с метастази в мозъка, New England Journal of Medicine, 2018
Половината пациенти на комбинацията или повече имат сериозен страничен ефект. Мнозина спират преди четвъртата доза. Това не отменя ползата. В проучванията при меланом пациентите, които спряха рано заради странични ефекти, се справиха толкова добре, колкото и тези, които завършиха курса, защото имунният отговор вече беше задействан. Нито пък кортикостероидите, приложени правилно и навреме, отменят лечението. Това, което отменя ползата, е страничен ефект, разпознат късно, когато колитът вече е перфорирал червото или недостатъчността на хипофизата е довела до колапс, и целият план за безопасност е изграден, за да предотврати това.
Кортикостероидите спират ли действието на лечението?
Високите дози кортикостероиди, приложени заради имунен страничен ефект, според публикуваните анализи не намаляват шанса раковото заболяване да отговори на лечението. Лекарите ги започват без забавяне, когато ръководството го изисква, и ги намаляват постепенно в продължение на четири до шест седмици, тъй като твърде бързото им спиране връща страничния ефект.
- Кръвни изследвания преди всяка доза, включително щитовидна жлеза, кортизол, черен дроб, бъбреци, кръвна захар и натрий.
- Дневник на изхожданията по време на четирите дози и обаждане още същия ден при всяко увеличение.
- Предупредителна карта с имената на двете лекарства.
- Нищо не се започва на своя глава.
- Проследяване на хормоналните нива в продължение на години, тъй като недостатъчността на хипофизата и щитовидната жлеза може да се прояви късно.
Хормонална недостатъчност, страничният ефект, който остава
Повечето имунни странични ефекти отзвучават с кортикостероиди. Недостатъчността на хипофизата, щитовидната жлеза или надбъбречните жлези обикновено не отзвучава и пациентът приема заместващи хормони доживотно. Заместването действа добре и животът с него е нормален, при условие че пациентът знае да удвои дозата кортикостероид при повишена температура или преди операция. Епикризата изрично посочва това.
За кого е подходящо, колко дълго да останете и какво определя цената
Сред пациентите, живи и без прогресия на третата година, десетгодишната специфична за меланома преживяемост беше 96 процента с ниволумаб плюс ипилимумаб.
Десетгодишен доклад на CheckMate 067, New England Journal of Medicine, 2024
Комбинацията е подходяща за пациенти с меланом или рак на бъбрека, които са в добро общо състояние, без активно автоимунно заболяване или трансплантиран орган, и които са готови да приемат висока вероятност от сериозен страничен ефект в замяна на по-добър шанс за дълга преживяемост. Подходяща е за пациенти с меланом в мозъка, които нямат симптоми от него. По-трудни са случаите на крехки или възрастни пациенти, както и на хората със сериозно сърдечно или чревно заболяване и тези, при които самостоятелно лекарство срещу PD-1 предлага сходен резултат с по-малък риск. Пациентът и туморният борд решават заедно.
Кой не бива да го получава
Пациентите с активно автоимунно заболяване, изискващо потискане на имунитета, с трансплантиран орган, с неконтролирана инфекция, включително хепатит B или C, бременните, както и тези с тежко сърдечно, чревно или чернодробно заболяване, са неподходящи кандидати. Предишни тежки странични ефекти от лекарство срещу PD-1 говорят против него. Всеки случай се преценява и отговорът по вашето досие казва ясно, когато не го препоръчваме.
Свързани с лечението събития от степен 3 или 4 се появиха при 46 процента с ниволумаб плюс ипилимумаб и при 63 процента със сунитиниб, докато прекратяването заради нежелани събития беше 22 срещу 12 процента.
CheckMate 214, рак на бъбрека, New England Journal of Medicine, 2018
Изпратете тези пет неща.
- Патологичното заключение, както и резултата за BRAF при меланом, рисковата категория при рак на бъбрека или резултата за несъответстващото възстановяване при рак на дебелото черво.
- Образни изследвания за стадиране със снимките, включително ЯМР на мозъка.
- Всяко лечение до момента и всички странични ефекти от предходна имунотерапия.
- Кръвни изследвания с щитовидна жлеза, кортизол, черен дроб, бъбреци и хепатитна серология, както и вашето тегло.
- Всяко автоимунно заболяване, чревно заболяване, сърдечно заболяване или трансплантация.
Колко дълго да останете в Истанбул
Девет до десет седмици.
Това покрива четирите комбинирани дози и двете седмици след последната, когато страничните ефекти са най-чести. Пациентите, които могат да си го позволят, остават за цялата фаза в хотел или апартамент близо до болницата, защото колит или хипофизна криза се разпознава най-добре от екипа, приложил лекарството. Други се връщат на всеки три седмици за всяка доза. Кръвните изследвания между тях се правят у дома. Поддържащият ниволумаб продължава у дома и местно онкологично отделение може да го прилага по писмения план без никаква промяна в лекарството, дозата или интервала. Можете да летите във всеки момент, при условие че няма активен страничен ефект.
Какво определя цената
Лекарствата определят цената.
Теглото определя дозата ипилимумаб, така че по-тежък пациент получава повече милиграми и плаща повече, а комбинираната фаза добавя ниволумаб при всяко посещение. Четирите комбинирани цикъла формират по-голямата част от сметката за лекарства в първата фаза. Поддържащото лечение е отделно. У дома то струва по-малко. Изходните образни изследвания, кръвните изследвания преди всяка доза, времето в дневния стационар и образното изследване на дванадесетата седмица са отделни пера. Хоспитализация заради колит или хормонална недостатъчност, с венозни кортикостероиди и понякога инфликсимаб, е най-голямата неизвестна и трябва да бъде предвидена в цената предварително. Малко болници в Истанбул публикуват пакет за тази комбинация, а офертите, които се намират онлайн, почти винаги са за пембролизумаб, различно лекарство с различна схема. Поискайте три писмени стойности. Една за комбиниран цикъл, една за поддържащ цикъл и една за хоспитализация. Вашата собствена стойност следва безплатния преглед на вашето досие.
Език, придружители и проследяване след завръщането ви у дома
Един координатор от екипа за международни пациенти се назначава от първото ви съобщение и остава с вас през цялата комбинирана фаза. Покриват се английски, арабски, френски, руски, сръбски, румънски и испански. Други езици се осигуряват с преводач при заявка. Писмо-покана с името на болницата и на лекуващия онколог се изпраща десет дни преди пътуването, като за престой от девет до десет седмици се иска по-дълга виза. Офисът за международни пациенти организира трансфера от летището, апартамент или хотел за вас и придружител, както и превоза до дневния стационар, а при това лечение придружител е силно препоръчителен. Стаите на хоспитализираните пациенти имат легло за придружител, на територията има молитвена стая, а халал, вегетариански и диабетични храни идват от болничната кухня, докато заявка за жена лекар се предава на отделението и се изпълнява винаги, когато графикът позволява, което при курс с такава продължителност е заявка, която си струва да направите още в първото съобщение. След завръщането ви у дома координаторът остава достъпен на същия номер в WhatsApp, поддържащият план и указанията за страничните ефекти се изпращат на вашия онколог, а хормоналните изследвания продължават години.
Често задавани въпроси за ипилимумаб
По какво ипилимумаб се различава от пембролизумаб или ниволумаб?
Ипилимумаб блокира CTLA-4, спирачка, която действа, докато Т-клетките се обучават в лимфните възли. Пембролизумаб и ниволумаб блокират PD-1, спирачка, която действа в тумора. Ипилимумаб днес се прилага главно с ниволумаб, в четири дози, а страничните му ефекти са по-чести, особено колит и възпаление на хипофизата.
Какъв е процентът на успех на ипилимумаб с ниволумаб при меланом?
В десетгодишния доклад на CheckMate 067 медианната преживяемост беше 71,9 месеца с комбинацията срещу 36,9 само с ниволумаб и 19,9 само с ипилимумаб. Сред пациентите, живи и без прогресия на третата година, 96 процента бяха живи без смърт от меланом на десетата година.
Колко често се прилага Yervoy?
При повечето схеми на всеки три седмици за четири дози заедно с ниволумаб, последвани от самостоятелен ниволумаб. При рак на белия дроб и мезотелиом на всеки шест седмици с ниволумаб до две години.
Какви са страничните ефекти на Yervoy?
Имунно възпаление на здрави органи, преди всичко на червата, кожата, черния дроб и хормоналните жлези. С ниволумаб около половината пациенти имат сериозен страничен ефект. Повечето се лекуват с кортикостероиди, а недостатъчността на хипофизата или щитовидната жлеза може да изисква доживотни хормонални таблетки.
Колко дълго трябва да остана в Истанбул?
Девет до десет седмици за четирите комбинирани дози и периода след тях, или пътуване назад и напред на всеки три седмици. Поддържащият ниволумаб продължава у дома.
Може ли семейството ми да дойде с мен?
Да, и придружител е силно препоръчителен. Офисът за международни пациенти организира апартамент или хотел и за двама ви, а стаите на хоспитализираните пациенти имат легло за придружител.
Източници
- Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. New England Journal of Medicine. 2010;363(8):711-723.
- Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Rutkowski P, et al. Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. New England Journal of Medicine. 2025;392(1):11-22.
- Tawbi HA, Forsyth PA, Algazi A, et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab in Melanoma Metastatic to the Brain. New England Journal of Medicine. 2018;379(8):722-730.
- Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine. 2018;378(14):1277-1290.
- Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Oncology. 2018;36(17):1714-1768.
