Трансплантация на костен мозък при левкемия

Левкемията е четири болести, събрани в една дума. Трансплантацията означава различно нещо при всяка от тях, а при две от тях почти изчезна.

Хроничната миелоидна левкемия беше най-честата причина за трансплантация на когото и да било, навсякъде по света. Една таблетка промени това, а десетгодишната преживяемост с нея достигна 83 процента в проучването, което я въведе. Хроничната лимфоцитна левкемия тръгна по същия път по-наскоро. Острата лимфобластна левкемия запази показанието, но го премести, и сега го дели с антитела и генетично променени клетки, а острата миелоидна левкемия е мястото, където днес се извършват повечето трансплантации при левкемия, и една нова двойка лекарства започна да води дотам хора, които преди изобщо не биха стигнали.

Четири левкемии, четири отговора

Попитайте дали левкемията изисква трансплантация на костен мозък и единственият честен пръв отговор е да попитаме коя левкемия, защото четирите основни типа нямат почти нищо общо освен името, а през последните двадесет години отношението им към трансплантацията се разви в четири различни посоки. Четири болести. Четири отговора.

На тесни екрани тази таблица се плъзга настрани. Плъзнете или дръпнете, за да видите всички колони.

Какво всъщност представлява трансплантацията

Ако отстраним терминологията, алогенната трансплантация е замяна. Вашата кръв и имунна система се отстраняват и на тяхно място се поставя дарена. Това е цялата идея.

Думите в писмата

Кореспонденцията за левкемия върви на съкращения, а съкращенията идват по-бързо, отколкото някой ги обяснява.

Кратък речник

AML означава остра миелоидна левкемия, ALL означава остра лимфобластна левкемия, CML означава хронична миелоидна, а CLL означава хронична лимфоцитна. Алогенна означава, че клетките идват от друг човек. Ремисия означава, че микроскопът вече не вижда левкемия, което е по-нисък критерий, отколкото звучи. MRD означава измерима остатъчна болест, тоест левкемията, която чувствителен тест открива, когато микроскопът не може. Кондициониране означава химиотерапията, дадена преди донорските клетки. Нулев ден е денят, в който те се вливат. GVHD означава реакция на присадката срещу приемника, тоест дарената имунна система напада пациента. Тирозинкиназният инхибитор е таблетката, която преобрази CML. Блинатумомаб е антитяло, което привлича имунните клетки върху левкемичните клетки. А CAR T означава собствените T клетки на пациента, събрани, генетично променени, за да разпознават левкемията, и върнати обратно. Още две се срещат постоянно и си струва да се знаят предварително, така че интензивността на кондиционирането описва колко силно удря предтрансплантационната химиотерапия, като пълната интензивност разрушава костния мозък изцяло, а редуцираната го потиска и разчита на донорската имунна система да довърши работата. А химеризмът описва какъв дял от кръвните клетки, циркулиращи след трансплантация, принадлежат на донора, като това се изследва многократно през първата година, а намаляващият дял често се появява седмици преди рецидива.

Хронична миелоидна левкемия

CML разказва най-ясната история в онкологията и обяснява защо тази страница трябва да бъде разделена по болести.

Едно абнормно генно сливане движи цялото заболяване и щом се появи лекарство, което блокира белтъка, произвеждан от това сливане, болестта спря да се държи като рак и започна да се държи като хронично състояние, управлявано с дневна таблетка и кръвен тест на няколко месеца. Трансплантацията, която беше единственото лечение и която убиваше значителна част от хората, на които се предлагаше, премина от първа линия на лечение до резервна възможност за по-малко от пет години.

В проучването, което утвърди първата от тези таблетки, новодиагностицирани пациенти в хронична фаза бяха проследени с медиана 10,9 години. Изчислената обща преживяемост на десетата година беше 83,3 процента. Пълен цитогенетичен отговор, тоест абнормната хромозома вече не можеше да бъде открита, се наблюдаваше при 82,8 процента. Малко под половината пациенти все още приемаха първоначалното лекарство в края на проучването, а сериозните събития, преценени като свързани с него, бяха редки и съсредоточени в първата година на лечение.

На телефон тази таблица се плъзга наляво и надясно. Дръпнете я, за да видите последната колона.

Кога CML все още изисква трансплантация

Рядко не означава никога, а пациентите, които все още се нуждаят от трансплантация при CML, обикновено са онези, чиято болест е спряла да сътрудничи рано.

Ситуациите, които все още водят дотам

Неуспех на две или повече от таблетките, особено когато е открита мутация на резистентност, която останалите лекарства не покриват, след това истинска непоносимост, тоест нежелани реакции, достатъчно тежки, за да не може нито едно налично лекарство да се приема надеждно, което има значение, защото тези лекарства действат само докато се приемат. Прогресия към акцелерирана фаза или бластна криза, когато болестта е променила характера си и се държи като остра левкемия. И малък брой пациенти, чиято болест се повлиява, но никога достатъчно дълбоко, оставяйки измеримо ниво, което предсказва евентуална прогресия. Във всички тези случаи разговорът се връща към донори и кондициониране и се връща с по-добри резултати от трансплантацията, отколкото през 90-те години, защото поддържащите грижи се подобриха във всяка посока през годините, в които таблетките вършеха работата.

Остра миелоидна левкемия

AML днес съставлява повечето трансплантации при левкемия и носи най-трудното решение от четирите.

Защо е различна

Нито едно лекарство не контролира AML така, както таблетката контролира CML, защото AML не е едно отклонение, а десетки в променливи комбинации, а химиотерапията въвежда повечето пациенти в ремисия и голяма част от тях рецидивират след това, като вероятността за този рецидив варира изключително много в зависимост от генетиката, открита при диагнозата. Затова въпросът за трансплантацията при AML е сравнение. От едната страна стои вероятността левкемията да се върне само след химиотерапия. От другата стои вероятността самата трансплантация да убие човек, който би могъл да остане добре. Когато първата ясно надвишава втората, се предлага трансплантация. Когато не я надвишава, предлагането ѝ носи вреда, а доказателствата за това са конкретни, а не теоретични.

Коя AML и защо това има значение

Всеки пациент с AML се разпределя в рискова група при диагнозата. Това разпределение определя почти всичко, което следва.

Трите групи

Благоприятният риск обхваща няколко конкретни генетични промени, които се повлияват много добре от химиотерапия и рецидивират сравнително рядко, докато неблагоприятният риск обхваща промени, свързани с ранен рецидив, включително определени загуби на хромозоми и мутации в гени, които управляват начина, по който клетките поправят увреждания. Междинният риск събира всичко останало и представлява най-голямата група, както и тази, в която мненията се различават.

Какво премества пациент между групите

Секвенирането разби старото разделение на три на нещо по-фино, а мутация, която изглежда безобидна сама по себе си, може да изглежда опасна в комбинация, и освен генетиката, отговорът на първия курс химиотерапия има самостоятелна тежест, както и това дали чувствително изследване все още открива болест, след като микроскопът отчете ремисия. Пациент може да започне в междинната група и да бъде лекуван като неблагоприятен, защото тестът за остатъчна болест е останал положителен, което е добър пример защо групата, определена в първия ден, трябва да бъде преразгледана, а не пренасяна напред без съмнение.

Практическото правило, по което работят повечето екипи, е, че AML с благоприятен риск в първа ремисия не получава трансплантация, при неблагоприятен риск се прави, когато пациентът може да я преживее, а при междинен риск решението се определя от резултата за остатъчна болест и от това какво пациентът е готов да приеме. На всеки, на когото се предлага трансплантация при AML, трябва да бъде казано в коя от тези три ситуации се намира, именно с тези думи.

Двойката, която отвори вратата

Десетилетия наред пациентите, които най-много се нуждаеха от трансплантация при AML, често бяха тези, които най-трудно можеха първо да влязат в ремисия, защото стандартната химиотерапия е брутална и много по-възрастни пациенти не могат да я преживеят, докато едно проучване с 431 нелекувани преди това пациенти с медианна възраст 76 години не сравни азацитидин с венетоклакс срещу азацитидин с плацебо. Медианата на общата преживяемост беше 14,7 месеца срещу 9,6, с коефициент на риска за смърт 0,66. Пълна ремисия се наблюдаваше при 36,7 процента срещу 17,9. Композитната пълна ремисия беше 66,4 процента срещу 28,3. Фебрилна неутропения от степен три или по-висока беше по-честа при комбинацията, 42 процента срещу 19. Значението на това проучване за трансплантацията е непряко и важно. Ремисията купува входния билет за алогенна трансплантация, а по-щадящият начин за постигането ѝ означава, че пациенти, на които преди би било казано, че са твърде крехки, за да бъдат изобщо лекувани, сега понякога стигат до разговора за трансплантация. Дали след това трябва да я направят е отделен въпрос, на който се отговаря със същата аритметика, както при всички останали.

Остра лимфобластна левкемия при възрастни

ALL при възрастни протича по-зле, отколкото ALL при деца, а въпросът за трансплантацията при възрастни беше решен от дизайн на проучване, който премахна по-голямата част от обичайното отклонение.

Сравнението с донор и без донор

Международно проучване, проведено във Великобритания и Съединените щати, разпредели възрастни в първа ремисия към трансплантация или към по-нататъшно лечение единствено според това дали съществува съвместим брат или сестра, което се доближава до рандомизация, която никой не би могъл да извърши нарочно. При пациенти без филаделфийска хромозома петгодишната обща преживяемост беше 53 процента при тези с донор срещу 45 процента при тези без донор, а рецидивите бяха значимо по-малко в групата с донор. Ползата беше ясна при пациенти със стандартен риск и изчезна при тези с висок риск. В тази група броят на хората, които умираха от самата трансплантация, нарасна достатъчно, за да заличи намалението на рецидивите. Отделно рандомизирано сравнение в същото проучване установи петгодишна преживяемост 46 процента с химиотерапия срещу 37 процента с автоложна трансплантация, което сложи край на използването на автоложна трансплантация при ALL при възрастни.

Изследването, което надделява над всичко

Едно измерване при ALL предсказва изхода по-силно от генетиката, възрастта, броя на левкоцитите при диагнозата или лечебния протокол. Само едно.

Метаанализ обедини 39 публикации с 13 637 пациенти, за да отговори колко струва изчистването на измеримата остатъчна болест. При деца коефициентът на риска за преживяемост без събития при тези, които я изчистиха, беше 0,23. При възрастни беше 0,28. Коефициентите на риска за обща преживяемост бяха 0,28 и в двете групи. Ефектът се запази във всяка изследвана подгрупа, при различни методи на изследване, при различни гранични стойности и при различни моменти на измерване.

Тези числа са много големи и обясняват защо изследването за остатъчна болест днес движи решението за трансплантация при ALL повече от всичко друго, тъй като пациент, чийто тест се изчиства и остава чист, има добър шанс без трансплантация. Пациент, чийто тест остава положителен след планираното лечение, има лош шанс без трансплантация, независимо какво е казвала генетиката при диагнозата.

Поискайте резултата. Попитайте какъв метод го е дал и каква е била граничната стойност. След това запазете документа.

Антитела и генетично променени клетки

Две лечения се появиха при ALL в рамките на няколко години едно от друго и и двете правят нещо, за което преди беше нужна трансплантация, а именно изчистват болест, която химиотерапията не може.

Плъзнете тази таблица настрани на малък екран, за да стигнете до всичките ѝ три колони.

Какво промени това в решението

Нито едно от двете лечения не премахна трансплантацията при ALL. Това, което направиха, е да променят реда на ходовете, така че на пациент с болест, която отказва да се изчисти, днес може да се даде едно от тях, за да я изчисти, и след това да отиде на трансплантация от много по-добра изходна позиция, което има огромно значение, защото трансплантирането на човек с все още активна левкемия дава лоши резултати. При някои деца генетично променените клетки задържаха болестта достатъчно дълго, за да не се направи трансплантация изобщо, а дали това е трайна стратегия или отлагане е въпрос, по който областта още спори честно. Това, което нито един пациент не бива да приема, е да му бъде казано, че някое от тези лечения прави трансплантацията ненужна като общо правило, защото доказателствата още не казват това. Правилният въпрос към екип, който предлага някое от тях, е какво следва, ако подейства, тъй като двата плана, които идват след добър отговор, са наистина различни и изборът между тях трябва да бъде направен обмислено и обяснен.

Деца с ALL

Детската ALL дава резултата, към който всеки посяга, когато иска да бъде оптимистичен за рака, а степента на излекуване само с химиотерапия е достатъчно висока, за да не стигнат повечето деца близо до трансплантация.

• Повечето деца се излекуват с химиотерапия, давана в продължение на две до три години, и въпросът за трансплантация изобщо не възниква.
• Трансплантация се обмисля при малцинството, чиято остатъчна болест не се изчиства, чиято левкемия носи определена генетика с висок риск или които рецидивират рано.
• Рецидив след дълга първа ремисия се лекува различно от рецидив по време на лечение и двете никога не бива да се описват пред семейството с едни и същи думи.
• Генетично променените T клетки днес стоят между химиотерапията и трансплантацията при рецидивирала болест, а при някои деца я заместват.
• Растежът, фертилитетът, хормоналната функция и училището трябва да бъдат планирани, преди да започне кондиционирането, защото кондиционирането засяга всяко едно от тях и разговорът не може да се води след това.

Хронична лимфоцитна левкемия

CLL повтори модела на CML приблизително петнадесет години по-късно, а ефектът върху броя на трансплантациите беше сходен.

Какво замени химиотерапията

Години наред стандартното първо лечение беше комбинация от три лекарства, химиотерапия и антитяло, която действаше добре при пациенти с една генетична особеност и зле при пациенти без нея, докато не се появиха инхибитори, които блокират сигналите, поддържащи левкемичните клетки живи, приемани като таблетки, и сравнението не беше близко.

Проучването, което реши въпроса

Петстотин двадесет и девет нелекувани преди това пациенти на възраст седемдесет години или по-малко бяха разпределени на случаен принцип към инхибитор с антитяло или към старата комбинация с химиотерапия, и при медиана на проследяване 33,6 месеца тригодишната преживяемост без прогресия беше 89,4 процента срещу 72,9, с коефициент на риска 0,35. Тригодишната обща преживяемост беше 98,8 процента срещу 91,5, с коефициент на риска за смърт 0,17. В подгрупата без благоприятната генетична особеност, където старата схема винаги се е представяла най-зле, преживяемостта без прогресия беше 90,7 процента срещу 62,5. Сериозните инфекции бяха два пъти по-редки при по-новото лечение, 10,5 процента срещу 20,3. Проучването беше спряно рано при планиран междинен анализ, защото разликата вече беше преминала зададения за нея праг, което е най-силната форма на доказателство, която сравнение от този вид може да даде, и причината резултатът да промени практиката почти веднага.

Кога при CLL все още се прави трансплантация

Три ситуации задържат процедурата на масата.

Оставащите показания

Болест, прогресирала както при инхибитор на сигналния път, така и при инхибитор на белтъка за преживяемост, което оставя много малко друго с траен ефект, след това трансформация в агресивен лимфом, който се държи като различна болест и се лекува като такава. И млади пациенти с особено враждебна генетика, чиято болест се връща бързо въпреки добри лекарства, където лечение с ранен риск започва да изглежда по-добре от поредица от временни контроли. И в трите случая решението се взема със същата аритметика, използвана навсякъде другаде на тази страница, и в трите случая числата са по-близки, отколкото при острите левкемии, което е причина да се потърси второ мнение, а не причина да се решава бързо. По-близките числа означават също, че разумни специалисти спорят тук повече, отколкото навсякъде другаде при левкемиите, и семейство, което чува две различни препоръки, се е натъкнало на наистина трудно решение, а не на грешка на единия от двамата лекари.

Общата картина при четирите

Отдръпнете се от четирите болести и при всяка от тях се появява една и съща форма.

Там, където лекарство контролира болестта надеждно, трансплантацията се оттегля към пациентите, при които това лекарство не действа. Там, където нито едно лекарство не я контролира надеждно, трансплантацията остава, а решението се върти около това колко вероятно е левкемията да се върне спрямо колко вероятно е трансплантацията да убие. При всяка от четирите измерването, което движи решението най-силно, не е диагнозата, а дълбочината на отговора, изследвана с методи далеч по-чувствителни от микроскоп.

Това обяснява защо страница за трансплантация при левкемия отделя толкова много място на лекарства и на лабораторни изследвания. Процедурата не се е променила много за двадесет години, а всичко около нея се е променило, и ефектът беше показанието да стане по-тясно, по-добре насочено и значително по-зависимо от това диагнозата да бъде поставена напълно точно в началото.

Кога в хода на болестта се случва

Трансплантацията стои в различни моменти при четирите болести, а моментът има също толкова значение, колкото и решението.

• При AML обикновено в първа ремисия при междинен и неблагоприятен риск, както и след постигане на втора ремисия, когато първият опит е бил само химиотерапия.
• При ALL при възрастни в първа ремисия при болест с по-висок риск и при остатъчна болест, която не се изчиства.
• При детска ALL обикновено след рецидив или при персистираща остатъчна болест, и рядко в първа ремисия.
• При CML след неуспех или непоносимост към няколко лекарства, или веднага при напреднала фаза.
• При CLL след неуспех и на двата съвременни класа лекарства или след трансформация на болестта в агресивен лимфом.

Публикуваните данни

По-долу стоят числата, цитирани на тази страница, всяко с групата пациенти, която описва, така че всичко, което екип ви казва, да има нещо до себе си.

Тази таблица се плъзга настрани на тесен екран. Плъзнете я, за да стигнете до третата колона.

Как се чете такава таблица

• Всяка стойност описва група. Нито една от тях не предсказва какво ще се случи с един човек, а екип, който цитира един процент, без да назове групата, от която идва, надценява възможностите на областта.
• Числа от различни проучвания не могат да се подреждат едно срещу друго. Популациите се различават, епохите се различават, поддържащите грижи се различават, а определенията за ремисия са се променяли повече от веднъж.
• Коефициентът на риска е сравнение, а не вероятност. Съотношение 0,28 означава, че рискът е бил приблизително една четвърт от този на сравняваната група, и само по себе си не казва нищо за абсолютния шанс.
• По-старите проучвания подценяват какво постига съвременната трансплантация, защото всичко около процедурата се подобри, докато проучванията течаха.

Числото, което липсва

Нищо на тази страница не ви казва риска от смърт при трансплантация, защото това число принадлежи на отделния пациент, а не на болестта, тъй като се изгражда от възрастта, органната функция, наличния донор и планираната интензивност на кондиционирането, а в публикуваните серии варира от под един на десет до по-добре от един на трима. Всяко отделение, което предлага трансплантация, трябва да ви даде тази оценка като диапазон, със скалата зад нея, преди някой да подпише каквото и да било.

Какво да попитате, преди да се съгласите

Всеки, който познава собствената си практика, може да отговори на тези шест въпроса с по едно изречение, а отговорите казват повече от всяка брошура.

Записвайте отговорите, докато ги получавате. Ще ви помолят да ги повторите пред трима различни души. Вероятно пред повече.

Да решавате това от друга държава

Левкемията се движи по-бързо от документите и това е основната трудност при организирането на лечение в чужбина за нея.

Какво добавя пътуването и какво носи

Най-много струва времето. Изследванията трябва да се преведат, да се получи виза и да се резервират полети, а при остра левкемия, задържана в ремисия от лечение, седмиците не са неутрални, и приемствеността е втората цена, тъй като пациент, трансплантиран в една държава и проследяван в друга, зависи от предаване на случая, което трябва да бъде написано както трябва, иначе не се случва. Парите идват трето и мястото им е на открито. Това, което определя цената на трансплантация при левкемия, е типът донор и търсенето, схемата на кондициониране, колко дълго продължава болничният престой, дали усложненията изискват интензивно лечение, каква част от амбулаторния период се прекарва тук и колко дълго остава придружител. Срещу това стои причината хората да пътуват, а именно да стигнат до отделение, което извършва процедурата достатъчно често, за да е добро в нея, и което може да трансплантира от полусъвместим роднина, когато международните регистри не връщат нищо използваемо. Тази възможност не е навсякъде.

Какво организираме ние

Трансплантацията работи като преместване, а не като пътуване, и структурата около нея решава дали семейството ще стигне до края ѝ непокътнато.

Колко дълго всъщност сте тук

Престоят в отделението продължава три до пет седмици, което прави някъде между двадесет и тридесет и пет нощувки. След изписването клиниката ви очаква два или три пъти седмично до приблизително сто и първия ден, така че още деветдесет нощувки в апартамент или хотел наблизо са реалистичната сума за планиране. Никой не одобрява полет за вкъщи по календарна дата. Той се одобрява според кръвните показатели, според това дали реакцията на присадката срещу приемника е активна и според това колко имуносупресия все още се прилага, а на практика това се случва след третия месец.

Какво няма да твърдим

Болничните страници за левкемия обещават разни неща. Ето какво ние няма да обещаем.

Няма да цитираме стойност за преживяемост, преди да сме прочели резултата от костния мозък, генетиката и всеки резултат за остатъчна болест, защото число, получено без тях, описва друг човек, и няма да ви кажем, че трансплантацията е отговорът при левкемия, за която публикуваните доказателства казват, че отговорът е лекарство. Ремисия, постигната с антитяло или с генетично променени клетки, няма да ви бъде представена тук като доказателство, че трансплантацията е станала ненужна, защото областта не е установила това. Няма да цитираме собствените си резултати като един процент, без да кажем кои пациенти са го дали. И няма да описваме процедурата като безопасна, тъй като публикуваният риск от смърт от нея, а не от левкемията, варира от под един на десет до по-добре от един на трима, в зависимост изцяло от това кой се трансплантира. Ако отделение ви е дало чисто число без приложен диапазон, попитайте от кои пациенти идва то.

Въпроси, които ни задават, често задавани въпроси за трансплантация при левкемия

Източници

1. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917-927.
2. Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, et al. In adults with standard risk acute lymphoblastic leukemia the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, final results of the International ALL Trial MRC UKALL XII and ECOG E2993. Blood. 2008;111(4):1827-1833.
3. Berry DA, Zhou S, Higley H, et al. Association of minimal residual disease with clinical outcome in pediatric and adult acute lymphoblastic leukemia, a meta analysis. JAMA Oncol. 2017;3(7):e170580.
4. Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2017;376(9):836-847.
5. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2018;378(5):439-448.
6. DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al. Azacitidine and venetoclax in previously untreated acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2020;383(7):617-629.
7. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al. Ibrutinib and rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2019;381(5):432-443.