Трансплантация на костен мозък при сърповидно-клетъчна болест

Почти всички останали в едно трансплантационно отделение са там, защото алтернативата е била скорошна смърт. Сърповидно-клетъчната болест е изключението и това променя цялата сметка.

При 1000 пациенти, получили трансплантация от съвместим брат или сестра, петгодишната преживяемост без събития е 91,4 процента, а петгодишната обща преживяемост 92,9 процента.

Трансплантацията, към която никой не е принуден

Пациент с остра левкемия стига до решението за трансплантация, когато алтернативата вече е решена вместо него. При сърповидно-клетъчната болест не е така. Човек със сърповидно-клетъчна болест може да живее десетилетия. Може да работи, да отглежда деца и да минават години между епизодите, които го вкарват в болница. През цялото това време болестта уврежда органите тихо и скъсява живота, но нищо от това не премахва факта, че пациентът пред това решение обикновено ходи, говори и е в сравнително добро състояние в деня, в който го молят да го обмисли. Това е положение, в което никой друг в отделението не се намира, и то превръща въпроса за трансплантацията в нещо различно от всяка друга страница в този раздел, защото размяната е между бавно увреждане, което вече познавате, и остър риск, поет на дата, която вие избирате, в замяна на това бавното увреждане да спре.

Задръжте тази рамка през всичко по-долу. Число, което изглежда добро за трансплантация при левкемия, може да не е достатъчно добро тук, защото сравнението не е смърт в рамките на годината, а живот с болестта, тоест онова, от което се отказвате, е и онова, от което бягате. Никой в това положение не е спасяван от нещо. Той избира и това е по-трудно.

Какво прави болестта, ако нищо не се промени

Честното описание на алтернативата е първата половина от решението и често се пропуска. Проучване на естествения ход на болестта проследи 3764 пациенти от раждането до 66-годишна възраст и медианната възраст при смъртта беше 42 години при мъжете със сърповидно-клетъчна анемия срещу 48 години при жените. Половината от пациентите със сърповидно-клетъчна анемия доживяха след петдесетте си години. И 33 процента от смъртните случаи при възрастните настъпиха по време на остра болкова криза, гръден синдром или инсулт, при пациенти, които в този момент нямаха явна хронична органна недостатъчност, което означава, че една трета от тези смъртни случаи настъпиха при хора, които не бяха видимо влошени. Тези данни предхождат няколко от лечението, които сега се използват рутинно, и остават най-ясното налично описание на това какво прави болестта, когато е оставена да тече. Прочетете втората цифра отново. Една трета от смъртните случаи при възрастни настъпиха при хора, които изглеждаха добре до седмицата, в която починаха.

• Болкови кризи, които пациентите описват първи и които водят до повечето хоспитализации.
• Инсулт, който при децата идва без предупреждение и стои зад скрининговата програма, описана по-долу на тази страница, където едно-единствено проучване промени начина на лечение.
• Остър гръден синдром, тоест белодробна криза, която е сред най-честите причини за смърт при тази болест.
• Тихо органно увреждане, тоест увреждане на бъбреците, белите дробове, сърцето, очите, костите и мозъка, което се натрупва десетилетия, без да дава симптоми до късно.

За инсулта има проучване, което реши въпроса. 130 деца с отклонения в транскраниалния Доплер бяха разпределени или на редовни трансфузии, или на стандартни грижи. В групата със стандартни грижи имаше десет мозъчни инфаркта и един кръвоизлив, докато в трансфузионната група имаше един инфаркт. Това намаление от 92 процента доведе до ранно прекратяване на проучването и установи, че едно изследване може да разпознае децата с висок риск, преди да им се е случило каквото и да било.

Какво вече постигат алтернативите

Всяка трансплантация трябва да надмине онова, което вече е налично, а наличното е по-добро, отколкото беше.

Трансфузионният път и какво струва той

Редовните трансфузии предотвратяват инсулти и потискат болестта, като същевременно натоварват тялото с желязо, за което няма къде да отиде. Проучване при 271 деца със сърповидно-клетъчна болест на хронични трансфузии съпостави това натоварване със стандартното кръвно изследване, с което то се проследява, и установи, че повечето пациенти с феритин между 750 и 1500 носеха желязно натоварване от 25 до 100 милиграма на килограм, което беше 72,8 процента от тези наблюдения. Хелатната терапия го отстранява, действа и представлява ежедневно задължение в продължение на години със собствени странични ефекти и собствен проблем с придържането към лечението. Затова честното сравнение поставя трансплантацията срещу лекарство, което намалява кризите наполовина, или срещу трансфузии и хелатна терапия, провеждани доживот. И двете алтернативи имат една обща черта, която трансплантацията няма. Те изискват пациентът да прави нещо всеки ден до края на живота си, а придържането в продължение на десетилетия е мястото, където и двете тихо се провалят.

Резултатът при съвместим брат или сестра

Добрите цифри идват от тази ситуация, а тя важи за малцинство от пациентите.

Отделна национална серия от 87 пациенти, трансплантирани между 1988 и 2004 година, показва как се е развила техниката. Отхвърлянето на присадката беше 22,6 процента, преди към подготвителния режим да бъде добавен антитимоцитен глобулин, и спадна до 3 процента след това, докато общата преживяемост за цялата серия беше 93,1 процента, а преживяемостта без събития 86,1 процента, като сред 44-те пациенти, трансплантирани след януари 2000 година, преживяемостта без събития достигна 95,3 процента. Затова по-старите данни в литературата подценяват онова, което постига един съвременен режим, а подобрението дойде от промяна в подготвителния режим, а не от нещо драматично. Приблизително един на всеки четирима пациенти има брат или сестра, които са съвместими, а останалата част от тази страница е за това какво се случва с останалите трима. Това съотношение е най-полезното нещо, което едно семейство може да изясни рано. Типизирането на братята и сестрите изисква по едно кръвно изследване на човек и няколко седмици и превръща един отворен въпрос в затворен. Направете го, преди на някого да му трябва отговор.

Възрастните и по-щадящата подготовка

Подготвителният режим с пълна интензивност при възрастен с години органно увреждане зад гърба си дълго време беше причината на възрастните изобщо да не се предлага това. Едно проучване включи 30 възрастни с тежък сърповидно-клетъчен фенотип и използва немиелоаблативен режим, тоест подготовка, създадена да направи място за донорските клетки, без да унищожи напълно костния мозък, и двадесет и шест от 30-те, тоест 87 процента, имаха дълготрайно стабилно присаждане без остра и без хронична реакция на присадката срещу приемателя. В серията нямаше смъртност, свързана с трансплантацията. Средният брой хоспитализации годишно спадна от 3,23 в годината преди трансплантацията до 0,11 към третата година след нея. Точно тази последна цифра пациентите разпознават, защото тя описва онова, което болестта наистина причинява на един живот.

• Немиелоаблативната подготовка е по-щадяща към органите и това изобщо прави трансплантацията при възрастен разумна.
• Тя допуска смесен химеризъм, тоест съжителство на донорски и собствен костен мозък, а при сърповидно-клетъчната болест това е достатъчно, за да спре сърповидната деформация.
• Тя изисква дълготрайно потискане на имунната система след това, което е реално задължение и реален собствен риск.
• Тази серия беше малка и подбрана, затова нейните цифри описват какво е постижимо при избрани пациенти, а не какво е гарантирано на някого с този избор.

При възрастен въпросът рядко е дали трансплантация може да се направи и почти винаги е дали вече наличното органно увреждане прави размяната по-лоша, отколкото би била на дванадесет години. Казано иначе, трансплантацията при възрастен се състезава с натрупаното увреждане и всяка година изчакване измества финала малко по-напред.

Донорският проблем, казан направо

Всичко по-горе предполага, че съществува донор. За голяма част от пациентите с тази болест такъв не съществува, а причината за това не е медицинска.

От това следват две практични последствия. Ранното типизиране на братята и сестрите струва малко и решава най-лесния въпрос в целия процес. И пациент, на когото е казано, че няма донор, трябва да разбере кои търсения са били наистина проведени, тоест братя и сестри, несродните регистри, банките за кръв от пъпна връв и наполовина съвместимите членове на семейството, защото това са четири различни търсения и отрицателен резултат при едното не е отрицателен резултат при всичките четири. Съществуват четири търсения.

Наполовина съвместимият донор

Родителите, децата и наполовина съвместимите братя и сестри споделят точно половината от значимия тъканен тип, което през по-голямата част от историята на трансплантациите ги правеше неизползваеми. Това се промени.

Какво установи едно многоцентрово проучване

Международно проучване трансплантира 70 оценими участници със сърповидно-клетъчна болест с наполовина съвместими семейни донори и конкретно лекарство, приложено след присадката, за да контролира имунната реакция. Двугодишната преживяемост без събития беше 82,6 процента, а двугодишната обща преживяемост 94,1 процента, докато неуспех на присадката настъпи при 8 от 70, тоест 11,4 процента, като всички те бяха при участници под 18 години. Петима участници, тоест 7,1 процента, починаха от инфекциозни усложнения. Тоест подходът работи, той е измеримо по-малко надежден от трансплантацията от съвместим брат или сестра и превръща пациент без донор в пациент с няколко донора. Достъпът е най-важната част тук. Почти всеки пациент има родител, дете или наполовина съвместим брат или сестра някъде и точно този факт промени областта. Това означава също, че семейство, на което е казано, че няма донор, заслужава да знае дали този път е бил обмислен, тъй като той е най-новият от четирите и този, който най-вероятно е бил пропуснат.

Плъзнете тази таблица настрани на малък екран, за да стигнете до втората колона.

Каква е цената на процедурата

Всяка цифра по-горе има съответстваща цифра, която на семействата се казва по-рядко, а страница, която настоява за честност, трябва да ги постави на едно и също място.

В проучването при 1000 трансплантации от съвместим брат или сестра починаха 70 пациенти, което е 7 процента от серията. В проучването с наполовина съвместими донори 5 от 70 участници починаха от инфекция, което е 7,1 процента, докато серията с немиелоаблативна подготовка при възрастни не отчете никаква смъртност, свързана с трансплантацията, при 30 внимателно подбрани пациенти. Неуспех на присадката, тоест трансплантацията да не се прихване, настъпи при 23 от 1000 и при 8 от 70. Това са числата, които трябва да стоят до данните за преживяемост, защото при тази болест човекът, който дава съгласие, не е щял да почине тази година, а процедурна смъртност от няколко процента означава тук нещо напълно различно от онова, което означава при остра левкемия.

Другите рискове, подредени по това колко променят един живот

Реакция на присадката срещу приемателя, тоест донорската имунна система атакува приемателя, която може да е лека и може да протече хронично и инвалидизиращо, после инфекция през периода без имунна функция, което уби петимата участници по-горе. Неуспех на присадката, който връща пациента към болестта, с която е започнал, и към тяло, преминало през подготвителен режим напразно. Безплодие, разгледано по-долу. И дългата опашка от ефекти на подготвителния режим, която при пациент, трансплантиран на осем години, продължава до края на живота му.

Какво не връща назад едно излекуване

Спирането на сърповидната деформация спира новите увреждания. То не обръща вече настъпилите увреждания и тази разлика се губи в думата излекуване.

Един орган, проследен след това

Изследователи проследиха 18 деца и юноши със сърповидно-клетъчна болест след немиелоаблативна трансплантация и погледнаха специално бъбреците, където хиперфилтрацията, ранен маркер за сърповидно-клетъчно бъбречно увреждане, спадна от 8 от 18 преди трансплантацията до 4 от 18 след нея, със стойност на P под 0,0001. Бъбречната функция като цяло остана стабилна. А дълготрайна хипертония след трансплантацията имаше при 6 от 18, което е 33,3 процента. Посоката се подобри, маркерът за увреждане се намали наполовина, а една трета от тези млади пациенти години по-късно все още имаха високо кръвно налягане.

Тази таблица се плъзга настрани на телефон. Придърпайте я, за да стигнете до втората колона.

Фертилността и разговорът, който трябва да дойде пръв

Повечето хора пред това решение са млади. Подготвителният режим уврежда яйчниците и тестисите, а прозорецът, в който може да се направи нещо по въпроса, се затваря доста преди началото на лечението. Най-ясните публикувани данни идват от таласемия, а не от сърповидно-клетъчна болест, което трябва да се каже, а не да се крие. Проучване оцени 32 пациенти с таласемия майор медианно 67 месеца след миелоаблативна трансплантация. Яйчникова недостатъчност имаше при всичките 10 от 10 момичета, оценими за пубертет, като всяко от тях се нуждаеше от хормонозаместителна терапия, докато три от 10 момчета имаха увреждане на половите жлези, а 8 от 10 преминаха през спонтанен пубертет. Подготвителните режими при двете болести се припокриват силно, затова тези числа са най-близкият честен ориентир, с който разполагаме, и те казват, че момичетата, получили миелоаблативна подготовка, трябва да очакват яйчникова недостатъчност. Да се каже това направо е по-милостиво от алтернативата. Семейство, на което след това казват, че никой не е повдигнал въпроса, е загубило нещо, по което би действало, а насочването изисква едно телефонно обаждане, направено в правилния момент.

Тази таблица се плъзга настрани на телефон. Придърпайте я, за да стигнете до втората колона.

Генната терапия и какво променя тя

Появи се друг път към същата цел и той напълно премахва донора от уравнението. Един подход събира собствените стволови клетки на пациента, редактира ги извън тялото, за да възобнови производството на фетален хемоглобин, и ги връща след подготвителния режим. Проучване приложи това при 44 пациенти. Сред 30-те с достатъчно проследяване 29, тоест 97 процента с доверителен интервал от 83 до 100 процента, бяха без тежки вазооклузивни кризи поне дванадесет последователни месеца. Всичките 30, тоест 100 процента с доверителен интервал от 88 до 100 процента, избегнаха хоспитализация заради криза през същия период. Не беше необходим донор, реакция на присадката срещу приемателя беше невъзможна и след това изобщо не се наложи потискане на имунната система. Прочетете внимателно този списък от липси. Без донор, без реакция на присадката срещу приемателя, без имуносупресия, а те заедно обясняват голяма част от онова, което прави алогенната трансплантация плашеща.

Три неща смекчават това. Подготвителният режим е същата миелоаблативна химиотерапия, затова рискът за фертилността и непосредствената токсичност не изчезват. Проследяването се измерва в няколко години, а не в десетилетия, затова никой още не може да каже как изглежда цял живот след генно редактиране, а достъпността е тясна и скъпа при болест, чиято тежест пада най-силно там, където здравните системи най-трудно могат да платят, което е проблем, който никой не е решил.

За кого всъщност е това

Никой не трансплантира лека болест. Препоръката следва тежестта, а тежестта при сърповидно-клетъчната болест има сравнително конкретно определение.

Признаците, които насочват към трансплантация, са разпознаваеми. Вече преживян инсулт или отклонение в транскраниалния Доплер, което продължава да се повтаря въпреки лечението. Повтарящ се остър гръден синдром. Чести болкови кризи, които продължават при хидроксиурея, или невъзможност тя да се понася. Зависимост от трансфузии с желязно натоварване, което хелатната терапия не контролира, заедно с антитела срещу червени клетки, които правят намирането на съвместима кръв все по-трудно. И органно увреждане, което измеримо напредва, вместо да е стабилно. Пациент без нито един от тези признаци, чиято болест е контролирана с таблетка и който не прекарва време в болница, е пациент, при когото процедура с няколко процента смъртност трудно може да бъде оправдана днес.

Тежестта има и времеви елемент, който сочи в една посока, тъй като размяната е по-изгодна, колкото по-рано бъде направена, защото дете с по-малко натрупано увреждане понася подготвителния режим по-добре и има повече живот за печелене. Тя се влошава с всяка година органно увреждане.

Да се каже това на родителите на здраво осемгодишно дете е неудобно и въпреки това остава вярно.

Деца срещу възрастни и проблемът с момента

Дете, трансплантирано на осем години, и възрастен, трансплантиран на тридесет, преминават през различни процедури с различна аритметика зад тях. Децата понасят подготвителния режим по-добре, влизат в него с по-малко органно увреждане и имат повече години за печелене от спирането на болестта, като същевременно нямат думата в решението, а загубата на фертилност, пред която може да се изправят, е решена вместо тях, преди да са могли да бъдат попитани. Възрастните носят обратното. Те могат да дадат пълноценно съгласие, обикновено знаят точно какво им е коствала болестта и идват с бъбреци, бели дробове и тазобедрени стави, които вече са поели двадесет или тридесет години сърповидна деформация, затова съществуват по-щадящите режими за възрастни и трансплантацията при възрастен се превръща в различен разговор, а не в отложена версия на същия. Нито една от двете групи не избира между добра и лоша възможност. Те избират между две различни разпределения на риска при две различни количества оставащ живот, което е по-трудно за приемане и по-точно описание.

Едно практично следствие за семействата е, че ако брат или сестра може да е съвместим, типизирайте ги, докато засегнатото дете е малко, защото този резултат променя как изглежда следващото десетилетие от решения и струва едно кръвно изследване.

Едно кръвно изследване. Най-лошият вариант е решението, взето на двадесет и пет години, след увреждането, защото никой не е типизирал семейството на пет.

Как става това от друга държава

Сърповидно-клетъчната болест пътува по-добре от острата левкемия, защото графикът има място в себе си и първата стъпка е търсене, преди да започне каквото и да е лечение.

Пет неща решават дали може да се изготви план от разстояние. Тъканното типизиране, тоест собственият HLA тип на пациента и типът на всеки брат и сестра, тъй като това решава най-лесния въпрос преди всичко останало. Документацията на болестта, тоест колко кризи, колко хоспитализации, колко гръдни епизода и какво се е случило при хидроксиурея. Оценката на органите, тоест бъбречна функция, ехокардиография, функционално изследване на дишането, образно изследване на черния дроб с измерване на желязото и образно изследване на мозъка с резултати от транскраниален Доплер при дете. Трансфузионната история, включително антителата срещу червени клетки, защото те затрудняват намирането на съвместима кръв и имат значение по време на самата трансплантация. И настоящият списък с лекарства. Изпратете тези пет неща и може да бъде изготвено писмено становище, без някой да се качва на самолет.

Времето има реална гъвкавост. Търсенето на донор тече, докато пациентът остава у дома на обичайното си лечение, предварителните изследвания отнемат няколко седмици и само самата трансплантация изисква присъствие тук. Планирайте около три месеца за тази част, която включва изследванията, престоя от приблизително четири до шест седмици и достатъчно възстановяване преди полет към дома, като нощите около болничния престой се прекарват в настаняване близо до сградата. След като се приберете у дома, проследяването продължава години и повечето от него може да се прави на място, с написан план за вашия хематолог. Два документа правят организацията възможна. Обобщение от настоящия ви хематолог, което обхваща историята на болестта, трансфузионната документация и антителата, и резултатите от тъканното типизиране на цялото семейство. И двата се събират за дни у дома и за седмици, ако се гонят от разстояние. Започнете рано.

Какво определя цената

На тази страница не е посочена цифра, защото общата сума следва това кой донорски път важи и как протича престоят. Онова, което може да се опише, е кои елементи я движат. Донорският път е най-големият отделен фактор, тъй като съвместим брат или сестра не струва нищо, за да бъде намерен, докато несроден донор от регистър носи такса за търсене и набавяне, а единица кръв от пъпна връв носи покупна цена. След това идва интензивността на подготвителния режим, защото миелоаблативният режим означава по-дълъг и по-сложен престой от немиелоаблативния. После самата продължителност на престоя, която е приблизително четири до шест седмици и се удължава, когато инфекция усложни периода без имунна функция. Обемът на трансфузиите, курсовете антибиотици и противогъбични средства и имуносупресивните лекарства, приемани месеци след това, също се натрупват, а хелатната терапия може да продължи след трансплантацията, тъй като вече натрупаното желязо не си тръгва заедно с болестта. Проследяването продължава години с кръвни изследвания и образни изследвания на органите, без фиксиран брой посещения.

Разберете кой донорски път приема оценката, колко болнични дни покрива тя и какво се случва с цифрата, ако се наложи второ търсене. Три въпроса.

Какво да попитате

Шест въпроса отличават звено, което е мислило за тази болест, от звено, което трансплантира левкемия и е готово да опита.

Плъзнете тази таблица настрани на малък екран, за да стигнете до втората колона.

Въпросът, който стои под останалите

Попитайте какво би трябвало да е вярно, за да посъветва звеното против трансплантация при точно този пациент, защото екип, който може да назове тези условия, е претеглил размяната, описана в началото на тази страница. Екип, който приема отговора за очевиден, не го е направил.

Какво организираме ние

При решение с такъв мащаб, вземано от семейство, което обикновено не е в криза, организацията около него е част от това да мислиш ясно.

Безплатно писмено становище по вашата документация, вашето тъканно типизиране и оценката на органите, върнато на език, който четете, преди да е резервирано каквото и да било. Организирано и разчетено типизиране на братята и сестрите, тъй като този единствен резултат решава повече от всеки друг. Един координатор от първото съобщение до изписването и след това, с име и директен номер. Седем езика, покрити пряко от екипа за международни пациенти, а именно английски, арабски, френски, руски, сръбски, румънски и испански, като за всеки друг се осигурява професионален преводач. Легло за придружител в стаята за целия престой и настаняване наблизо за останалата част от семейството. Трансфери от летището и транспорт между настаняването и болницата. Халал, вегетариански и диабетични менюта от болничната кухня и молитвена стая в сградата. Молба за жена лекар, отправена към отделението и изпълнена, когато графикът позволява. Писмо покана, в което са посочени болницата и лекуващият лекар, за кандидатстване за виза, както и следващо писмо, ако престоят надхвърли срока. И след като се приберете у дома, същият координатор на същия WhatsApp номер, с план за проследяване, написан за вашия местен хематолог.

Първо изпратете файла. Нищо друго не е нужно да се решава, докато писменото становище не е пред вас.

Въпроси, които ни задават, чести въпроси за трансплантация при сърповидно-клетъчна болест

Източници

1. Gluckman E, Cappelli B, Bernaudin F, et al. Sickle cell disease, an international survey of results of HLA-identical sibling hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2017;129(11):1548-1556.
2. Bernaudin F, Socie G, Kuentz M, et al. Long-term results of related myeloablative stem-cell transplantation to cure sickle cell disease. Blood. 2007;110(7):2749-2756.
3. Hsieh MM, Fitzhugh CD, Weitzel RP, et al. Nonmyeloablative HLA-matched sibling allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for severe sickle cell phenotype. JAMA. 2014;312(1):48-56.
4. Kassim AA, de la Fuente J, Nur E, et al. An international learning collaborative phase 2 trial for haploidentical bone marrow transplant in sickle cell disease. Blood. 2024;143(25):2654-2665.
5. Gragert L, Eapen M, Williams E, et al. HLA match likelihoods for hematopoietic stem-cell grafts in the U.S. registry. N Engl J Med. 2014;371(4):339-348.
6. Charache S, Terrin ML, Moore RD, et al. Effect of hydroxyurea on the frequency of painful crises in sickle cell anemia. N Engl J Med. 1995;332(20):1317-1322.
7. Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF, et al. Mortality in sickle cell disease, life expectancy and risk factors for early death. N Engl J Med. 1994;330(23):1639-1644.
8. Adams RJ, McKie VC, Hsu L, et al. Prevention of a first stroke by transfusions in children with sickle cell anemia and abnormal results on transcranial Doppler ultrasonography. N Engl J Med. 1998;339(1):5-11.
9. Adamkiewicz TV, Abboud MR, Paley C, et al. Serum ferritin level changes in children with sickle cell disease on chronic blood transfusion are nonlinear and are associated with iron load and liver injury. Blood. 2009;114(21):4632-4638.
10. Li CK, Chik KW, Wong GWK, et al. Growth and endocrine function following bone marrow transplantation for thalassemia major. Pediatr Hematol Oncol. 2004;21(5):411-419.
11. Frangoul H, Locatelli F, Sharma A, et al. Exagamglogene autotemcel for severe sickle cell disease. N Engl J Med. 2024;390(18):1649-1662.
12. Pedersen SJV, Monagel DA, Mammen C, et al. Stable renal function in children and adolescents with sickle cell disease after nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation. Pediatr Blood Cancer. 2020;67(9):e28568.