NTRK инхибиторите са капсули за ракови заболявания, които носят сливане на гена NTRK, откривано при около 0,3 процента от солидните тумори и при повечето инфантилни фибросаркоми и секреторни карциноми. Ларотректиниб смали туморите при 79 процента от 159 пациенти на възраст от новородени до 84 години, а ентректиниб при 57 процента от възрастните. Генетичен тест решава кой може да има полза.
За това отделение
Медицинска онкология
По-малко от един солиден тумор на всеки триста носи NTRK сливане. Открийте го и една капсула смалява рака при трима пациенти от четирима.
NTRK инхибиторите принадлежат към таргетните лекарства. Те блокират ракови заболявания, задвижвани от рядко генно сливане, независимо от органа, в който ракът е започнал, от меките тъкани на ръката на новородено до щитовидната жлеза, белите дробове, червата или слюнчените жлези на възрастен. Регулаторните органи ги одобриха за промяната, която блокират, независимо от локализацията на тумора, което се случи за един от първите пъти. При първите 55 пациенти, лекувани с ларотректиниб, на възраст от четири месеца до 76 години и със 17 различни туморни типа, 79 процента отговориха не, 75 процента отговориха, а в по-късна обединена група от 159 пациенти отговориха 79 процента. Откриването на тези пациенти изисква усилие, защото сливането се крие в около 0,3 процента от всички солидни тумори и само генетичен тест го показва.
79 на 100
Отговори на ларотректиниб при 159 пациенти, Lancet Oncol 2020
0,30%
Дял от над 295 000 тумора, носещи NTRK сливане, NPJ Precis Oncol 2021
14 от 15
Деца със сливане, които отговориха в първото педиатрично проучване, Lancet Oncol 2018
Безплатно
Преглед на вашия генетичен доклад от онколог
Безплатна консултация
Изпратете патологичния доклад и, ако имате такъв, доклада от генетичния тест, в който се посочва сливането и неговият партньорски ген, последните образни изследвания, включително ЯМР на главния мозък, и списък на проведеното до момента лечение. Ако не е правен генетичен тест, обхващащ NTRK, кажете ни каква тъкан е налична и ние ще отговорим дали може да бъде изследвана и по какъв начин. Медицински онколог, а при децата и детски онколог, отговаря какво означава резултатът. Прегледът е безплатен и не ви обвързва с нищо.
Повечето противоракови лекарства са одобрени за един орган. Лекарствата на тази страница, терапията с NTRK инхибитори, са одобрени за генетична промяна и дете с рядка сарком на меките тъкани и възрастен с рак на щитовидната жлеза или на белия дроб могат да приемат една и съща капсула. Това прави генетичния тест и лабораторията, която го извършва, също толкова важни, колкото и самото лекарство.
Какво представлява NTRK сливането
Рецепторът и сливането
Какво прави TRK нормално
Три гена, NTRK1, NTRK2 и NTRK3, носят инструкциите за TRK рецепторите. Тези белтъци се намират върху нервните клетки, отговарят на сигнали за растеж по време на развитието на нервната система и помагат на нервите да оцеляват. Извън нервната система при възрастните те остават предимно неактивни.
Какво прави едно сливане
При сливане едно прекъсване в ДНК свързва част от ген NTRK с част от несвързан партньорски ген и двете части се прочитат заедно, сякаш са една. Полученият хибриден белтък запазва двигателя на TRK и губи превключвателя, който трябва да го изключва, затова непрекъснато нарежда на клетката да расте и да се дели, без да е нужен сигнал отвън. Тумор, изграден по този начин, започва да зависи от това единствено послание по-пълно, отколкото повечето ракови заболявания зависят от каквото и да било. Блокирайте посланието и туморът често се смалява в рамките на седмици. Тази зависимост обяснява защо отговорите към NTRK инхибиторите са толкова чести и толкова дълбоки, защо се наблюдават както при бебета, така и при възрастни хора, и защо едно и също лекарство действа при сарком на ръката, при рак на щитовидната жлеза и при рак на белия дроб. Органът има далеч по-малко значение от сливането. Това е ново.
Къде се среща сливането
Често при няколко редки рака
Инфантилен фибросарком и други тумори в детска възраст
Бебетата и малките деца развиват този тумор на меките тъкани и повечето случаи носят NTRK3 сливане. Други педиатрични саркоми и някои мозъчни тумори в детска възраст също носят сливането. В база данни с над 295 000 тумора сливания са установени при 1,34 процента от пациентите под 18 години и при 2,28 процента от тези под пет години, което е няколко пъти повече от честотата при възрастните.
Секреторни карциноми на гърдата и слюнчените жлези
Сливането ETV6-NTRK3 определя тези два редки рака и се открива при почти всички случаи. Туморите на слюнчените жлези имаха най-високата честота на сливания сред всички групи в голямата база данни, 2,62 процента, и патолозите, които видят секреторен карцином, днес назначават теста за сливане почти рефлексно.
Рядко при честите ракови заболявания
Щитовидна жлеза, бял дроб и черва
При папиларния рак на щитовидната жлеза, белодробния аденокарцином и рака на червата сливанията се срещат при доста по-малко от един случай на сто. При рака на червата те се групират в тумори с микросателитна нестабилност, което е указание кои тумори да бъдат изследвани.
Навсякъде другаде
Лекарите са описали сливания при около 45 типа рак. Общата честота възлиза на 0,30 процента. От откритите 88 двойки с партньорски ген 66 процента никога не са били съобщавани преди. Westphalen и колеги, NPJ Precision Oncology, 2021.
Откриване на сливането
1
Скрининг с оцветяване
Имунохистохимично оцветяване за pan-TRK белтък може да се извърши върху блокчето от биопсията за ден или два. Отрицателно оцветяване при повечето туморни типове прави сливането малко вероятно. Положителното изисква потвърждение.
2
Потвърждение със секвениране
Секвениране от ново поколение на тумора, за предпочитане на неговата РНК, което улавя сливания, пропускани от ДНК панелите. Докладът трябва да посочва гена NTRK и партньорския ген.
3
Изследване на кръв, ако тъканта е изчерпана
Течната биопсия търси туморна ДНК в кръвта. Тя открива сливания по-малко надеждно от тъканта, затова отрицателен кръвен резултат не изключва наличието на сливане.
Кой трябва да бъде изследван
Всеки пациент с напреднал рак, при когото така или иначе се прави широк генен панел, което включва повечето ракови заболявания на белия дроб, щитовидната жлеза и червата. Всяко дете с инфантилен фибросарком или с необяснен сарком. Всеки пациент със секреторен карцином. Пациентите с редки ракови заболявания, при които стандартното лечение е изчерпано, заслужават изследване, тъй като едно сливане променя всичко за малцината, които го носят.
Лекарствата
Две одобрени лекарства и трето за по-късно
И трите се предлагат като капсули, а две имат течни форми за деца.
Тази таблица се плъзга настрани на тесен екран. Плъзнете или придърпайте, за да видите всички колони.
NTRK инхибитори
Лекарство
Как се приема
Бележки
Ларотректиниб
100 милиграма два пъти дневно като капсула или течност, дозирана според телесната повърхност при деца
Силно селективен за TRK. Одобрен за възрастни и за деца от раждането в много държави
Ентректиниб
600 милиграма веднъж дневно като капсула, с по-ниски дози при деца
Блокира също ROS1 и ALK и достига добре до мозъка
Репотректиниб
Капсула, два пъти дневно след начален период с прием веднъж дневно
По-нов, създаден да действа след резистентност към първите два
Ларотректиниб
Създаден да въздейства само върху трите TRK рецептора. В резултат страничните му ефекти остават ограничени, а течната форма има значение при кърмачетата, които не могат да гълтат капсули и чиято доза се променя, докато те растат седмица след седмица.
Ентректиниб
По-широко действие.
Ентректиниб лекува и рак на белия дроб със сливане на ROS1, а създателите му го разработиха от самото начало така, че да преминава в мозъка, което има значение при наличие на мозъчни метастази.
Ларотректиниб, доказателствата
Два анализа от три ранни проучвания
Първите 55 пациенти
75 процента отговориха, независимо от възрастта и тумора
Петдесет и пет пациенти на възраст от четири месеца до 76 години, със 17 различни туморни типа с положително сливане, получиха ларотректиниб. Независими оценители установиха отговор при 75 процента. На една година 71 процента от отговорите продължаваха и 55 процента от пациентите бяха без прогресия, като нито един пациент не спря лекарството поради странични ефекти. Drilon и колеги, New England Journal of Medicine, 2018.
Обединените 159
В по-голям анализ на 159 пациенти, от новородени до 84 години, 79 процента отговориха, а при 16 процента туморът изчезна напълно. Сред 260 лекувани пациенти тежките странични ефекти, свързани с лекарството, останаха редки, като най-чести бяха повишените чернодробни показатели при 3 процента, и нито един не се оказа фатален. Hong и колеги, Lancet Oncology, 2020. Тези числа са получени от еднорамениte проучвания без сравнителна група, обичайният дизайн при толкова рядка промяна, и те измерваха отговор, а не преживяемост.
Ентректиниб и децата
Различно лекарство, различна популация
Ентректиниб при възрастни
Интегриран анализ на три проучвания
При 54 възрастни с тумори с положително сливане от десет типа ентректиниб доведе до отговор при 57 процента, пълен при 7 процента, с медиана на продължителността на отговора от 10 месеца към момента на анализа. Най-честите тежки свързани странични ефекти бяха наддаване на тегло при 10 процента и анемия при 12 процента. Doebele и колеги, Lancet Oncology, 2020. По-ниската честота на отговор в сравнение с тази на ларотректиниб отразява различни пациенти и проучвания, тъй като двете лекарства никога не са сравнявани директно.
Ларотректиниб при деца
Първото педиатрично проучване
Лекувани бяха двадесет и четири деца и младежи с медианна възраст 4,5 години, 17 от тях с тумори с положително сливане, включително осем с инфантилен фибросарком. Четиринадесет от 15-те деца със сливане, подлежащи на оценка, отговориха, а петнадесетото имаше смаляване, недостатъчно за формален отговор. Нито едно от седемте без сливане не отговори. При някои деца лекарството смали тумора достатъчно, за да се избегне обезобразяваща операция или ампутация на крайник. Laetsch и колеги, Lancet Oncology, 2018.
Странични ефекти
Предимно леки и свързани с нервната система
TRK рецепторите работят в мозъка и нервите, затова страничните ефекти ги следват там.
Тази таблица се плъзга настрани на тесен екран. Плъзнете или придърпайте, за да видите всички колони.
Странични ефекти на NTRK инхибиторите
Ефект
Защо се случва
Какво се прави
Световъртеж и нестабилност
TRK рецепторите помагат за контрола на равновесието
Внимание по стълбите, без шофиране, докато отшуми, намаляване на дозата при задържане
Наддаване на тегло и апетит
TRK сигнализирането помага за регулиране на апетита
Съвети за хранене от самото начало, особено при ентректиниб
Повишени чернодробни показатели
Ефект на лекарството върху черния дроб
Кръвни изследвания на всеки две седмици в началото
Умора, запек, гадене
Общи ефекти на лекарството
Обикновено леки
Промени във вкуса и изтръпване
Нервни ефекти
Обикновено леки и стабилни
Падания и фрактури
Световъртежът повишава риска от падане. По време на лечението са съобщавани и костни фрактури, затова възрастните пациенти и родителите на малки деца се научават да следят за тях.
Спиране на лекарството
Някои пациенти изпитват болки след спиране. Мускулната и ставната болка може да продължи няколко седмици, а екипът намалява постепенно дозата или я лекува, докато отшуми.
Започване на лечението
1
Потвърждаване на сливането
Онкологът проверява дали докладът посочва ген NTRK, слят с партньор, и дали сливането е в рамка, тоест дали произвежда работещ хибриден белтък.
2
Изходни изследвания
Кръвни картини, чернодробни показатели, тегло, ЯМР на главния мозък, а при децата и показатели за растеж и развитие.
3
Първа доза
Капсули или течност у дома, със или без храна. При децата дозата се преизчислява с растежа.
4
Първо образно изследване
След осем седмици. Отговорите често се виждат дотогава.
След операция или вместо нея
Когато тумор с положително сливане може да бъде отстранен лесно, първо се прави операция. Когато отстраняването би било осакатяващо, както при някои инфантилни фибросаркоми на крайниците, лекарството често се дава първо, за да смали тумора, а операцията следва, понякога в много по-малък обем от планираното.
Продължителност на престоя, пътуване със самолет, цена и организация
1
Преди да пътувате
Изпратете докладите. Ако е нужно изследване на тъкан, блокчето често може да бъде изпратено с куриер предварително, така че резултатът от секвенирането да е готов при вашето пристигане.
2
В Истанбул, от пет до седем дни
Консултация, изходни изследвания и ЯМР на главния мозък, първите дози и контрола два или три дни по-късно. Децата се преглеждат от детски онколог, а семейството получава схема за дозиране на течната форма.
3
Вкъщи
Можете да летите веднага щом първата контрола приключи. Кръвните изследвания продължават на всеки две седмици в продължение на два месеца у дома, а образните изследвания на всеки два до три месеца.
Какво определя цената
Лекарството, приемано ежедневно, докато действа, определя по-голямата част от цената, а достъпът е различен в различните държави, от пълно реимбурсиране до внос по името на пациента, затова проверяваме заедно с вас положението във вашата държава. Следват секвенирането, ако още не е направено, както и ЯМР и образните изследвания. Публикуваните пакети в Истанбул покриват консултацията, изследванията, първия контролен преглед, преводач и трансфери и не включват хотела, самолетните билети и доставката на лекарството. Координаторът пише на английски, арабски, френски, руски, сръбски, румънски или испански, или осигурява преводач, изпраща потвърждение на часа и писмо покана с името на болницата и на лекуващия лекар десет дни преди пътуването, и резервира хотела и трансферите. Двама членове на семейството могат да присъстват на консултациите, храната се предлага в халал, вегетариански и диабетични варианти, на място има молитвена стая, а жена лекар може да бъде поискана при първия контакт. Нашият преглед на вашите документи не струва нищо.
Резистентност и проследяване у дома
Когато туморът избяга
Мутации на резистентност
Резистентността в крайна сметка настъпва при много пациенти с напреднало заболяване, макар че някои вече приемат лекарството от години без нея. Тя идва по един от два начина. Първо, туморът може да развие нова мутация в самия TRK рецептор, често на място, наречено solvent front, което променя формата на джоба, в който се разполага лекарството, така че то вече не може да се свърже. Второ, туморът може изцяло да премине към друг път на растеж, като MET или MAPK пътя, и да спре да се нуждае от TRK. И двете могат да се проявят като бавен растеж на едно огнище при образно изследване или като ново разпространение, и нито едното не е причина да се откажете от таргетно лечение, защото следващата стъпка зависи от това кое от двете се е случило, а на този въпрос едно изследване може да отговори в рамките на две седмици.
Лекарства от ново поколение
Повторното изследване показва кое от двете. Мутация в рецептора може да отговори на инхибитор от ново поколение като репотректиниб. Превключването на пътя изисква друго лекарство. Или химиотерапия.
Проследяване у дома
Образни изследвания и тестове
След като се върнете у дома, вашият онколог там следва писмения план, с кръвни изследвания преди всяка нова доставка, компютърна томография на всеки два до три месеца и ЯМР на главния мозък през определени интервали. Координаторът остава достъпен на същия номер в WhatsApp. Клиничните въпроси отиват при лекуващия онколог.
Предупредителни признаци
Потърсете лекар в същия ден при падане или нова костна болка, пожълтяване на кожата, силен световъртеж или нововъзникнало главоболие или слабост, които могат да сигнализират заболяване в мозъка.
Често задавани въпроси за терапията с NTRK инхибитори
Какво представлява NTRK сливането?
Прекъсване в ДНК, което свързва част от ген NTRK с несвързан ген и води до белтък, който нарежда на клетката да расте постоянно. То се открива при около 0,3 процента от солидните тумори и при далеч по-голяма част от няколко редки рака като инфантилния фибросарком и секреторния карцином.
Колко добре действат NTRK инхибиторите?
Много добре при пациенти с истинско сливане. Ларотректиниб доведе до отговор при 79 процента от 159 пациенти, включително 16 процента, при които туморите изчезнаха, а ентректиниб при 57 процента от 54 възрастни.
Как да разбера дали туморът ми има NTRK сливане?
Само изследване го показва. Оцветяване за pan-TRK може да послужи за скрининг на биопсията, а секвенирането на тумора, в идеалния случай на РНК, потвърждава сливането и посочва партньорския ген.
Могат ли децата да приемат NTRK инхибитори?
Да. Ларотректиниб е одобрен от раждането в много държави и се предлага като течност. В първото педиатрично проучване 14 от 15 деца със сливане отговориха, като някои избегнаха голяма операция.
Какви са страничните ефекти?
Световъртеж, наддаване на тегло, повишени чернодробни показатели, умора и запек, предимно леки. Съобщавани са падания и фрактури, а някои пациенти имат мускулна и ставна болка в продължение на няколко седмици след спиране.
Колко време трябва да остана в Истанбул?
От пет до седем дни за консултацията, изследванията и началото на лечението. Капсулите или течността се приемат у дома след това, с кръвни изследвания и образни изследвания, които лекар в родината ви може да организира, следвайки писмения план.
References
Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med. 2018;378(8):731-739.
Hong DS, DuBois SG, Kummar S, et al. Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours, a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials. Lancet Oncol. 2020;21(4):531-540.
Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours, integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020;21(2):271-282.
Laetsch TW, DuBois SG, Mascarenhas L, et al. Larotrectinib for paediatric solid tumours harbouring NTRK gene fusions, phase 1 results from a multicentre, open-label, phase 1/2 study. Lancet Oncol. 2018;19(5):705-714.
Westphalen CB, Krebs MG, Le Tourneau C, et al. Genomic context of NTRK1/2/3 fusion-positive tumours from a large real-world population. NPJ Precis Oncol. 2021;5(1):69.
Бележка на редактора
Написано от медицинския редакционен екип на Biruni Hospital. Прегледано от Prof. Dr. Burçak YILMAZ, Нуклеарна медицина.
